心臟手術(shù)后急性腎損傷相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的最新研究進展

譚向來(綜述),周 竹(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科,昆明 650032)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是心臟手術(shù)后常見而嚴重的并發(fā)癥，其發(fā)生與患者短期病死率升高密切相關(guān)，與患者的長期生存率也密切相關(guān)。但手術(shù)后發(fā)生AKI的具體機制還需進一步研究，可能與血流動力性不穩(wěn)定、缺血/再灌注損傷、炎性介質(zhì)、補體變化、腎血管栓塞及部分藥物腎毒性有關(guān)，從而導(dǎo)致AKI。Brown等[1]研究發(fā)現(xiàn)，心臟手術(shù)后AKI患者達39%。所以及早發(fā)現(xiàn)手術(shù)后AKI患者就能做到早期治療，對患者的預(yù)后有極大的意義。

1 AKI的定義、診斷、分級

近十年來隨著大量臨床試驗及分子生物學(xué)的深入研究，國際腎臟病和急救醫(yī)學(xué)界趨向?qū)⒓毙阅I衰竭改為AKI[2]。2004年急性透析質(zhì)量建議第二次共識會議提出了根據(jù)危害性及病變程度的急性腎衰竭分層診斷(RIFLE)標(biāo)準(zhǔn)(表1)，但共識會明確指出這一分層定義僅僅適合于急性腎小管壞死而不適用于腎小球疾病引起的急性腎衰竭，遂2005年9月，由國際腎臟病學(xué)會、美國腎臟病學(xué)會、美國腎臟病基金會及急診醫(yī)學(xué)專業(yè)來自全球多個國家的專家們共同組成了AKI的專家組，討論了有關(guān)AKI的定義及分級[3]，AKI的定義為：48 h內(nèi)血肌酐(serum creatinine,Scr)上升≥0.03 mg/L(26.5 mmol/L)，或較原先水平增高50%；和(或)尿量減少至<0.5 mL /(kg·h)×6 h(排除梗阻性腎病或脫水狀態(tài))；AKI的分級見表2。

2 AKI的早期生物學(xué)標(biāo)志物

2.1血清胱抑素C 血清胱抑素C是γ球蛋白分解后的一種新型尿蛋白片段，腎小球自由濾過，幾乎完全被近端腎小管重吸收，并且不為腎小管分泌，且不受年齡、性別、種族等影響。Uzun等[4]用99Tcm-二乙基三胺五乙酸清除率作為腎小球濾過功能的“標(biāo)準(zhǔn)”，胱抑素C診斷腎功能異常的靈敏度為82.8%，而Scr僅為68.2%，所以目前在臨床上已廣泛使用于預(yù)測AKI。但最近有研究表明[5]，胱抑素C受尿蛋白影響，考慮是白蛋白的重吸收會競爭性抑制胱抑素C在近曲小管的重吸收。Koyner等[6]也報道，在進行心臟旁路移植術(shù)的患者中，術(shù)后胱抑素C水平顯著增高，但對預(yù)測AKI無意義。

有研究顯示，血胱抑素C及尿胱抑素C對AKI的預(yù)測都有研究意義，Koyner等[6]對心臟手術(shù)后發(fā)展成AKI的34例患者研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后6 h的尿胱抑素C及尿中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL)較手術(shù)后沒有發(fā)展成AKI患者的尿胱抑素C及尿NGAL有所增高，相反，血中胱抑素C及NGAL無明顯改變。胱抑素C雖然因為易檢測，已廣泛用于臨床中，但其對AKI的預(yù)測作用仍需要進一步研究。

表1 急性腎衰竭分層診斷RIFLE標(biāo)準(zhǔn)

Scr：血肌酐;GFR：腎小球濾過率;“↓”代表下降；“↑”代表上升

表2 AKI的分級

AKI: 急性腎損傷; Scr：血肌酐; “↑”代表上升

2.2NGAL NGAL是一種損傷誘導(dǎo)的鐵轉(zhuǎn)運蛋白，發(fā)現(xiàn)于中性粒細胞內(nèi)，在正常人及動物腎臟幾乎沒有表達。而在缺血和腎毒性藥物引起的AKI中，NGAL在早期即可大量表達，主要表達在近端腎小管，血液和尿液均可檢測到，隨著腎臟損傷的恢復(fù)，NGAL的水平能很快下降。Gaspari等[7]在用順鉑誘導(dǎo)的AKI小鼠中發(fā)現(xiàn)，在診斷AKI的前4.5 d就能發(fā)現(xiàn)尿NGAL的升高，用藥2 d后尿NGAL值就可以獨立預(yù)測AKI的發(fā)生，且能提前15 d預(yù)測腎功能的恢復(fù)。Haase等[8]研究也發(fā)現(xiàn)血清及尿NGAL均能預(yù)測腎功能的預(yù)后。NGAL是早期診斷AKI的最有前途的標(biāo)志物之一。Bonomini等[9]在ICU住院患者中，發(fā)現(xiàn)Scr在5 d內(nèi)翻倍，血NGAL將是原來的10倍和100倍，更為重要的是，在近50%的腎活檢患者中，發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細胞有NGAL的聚集。

在一項包括879例患者的回顧性研究中[10]，分析了血NGAL值對成人冠狀動脈旁路移植術(shù)后AKI發(fā)生的預(yù)測能力，得出術(shù)后早期血NGAL值增加與成人術(shù)后AKI的發(fā)生相關(guān)，但較低的預(yù)測值限制了其對心臟術(shù)后腎損傷的診斷能力。Mishra等[11]研究發(fā)現(xiàn)，心臟手術(shù)后發(fā)生AKI的患者在術(shù)后2 h即可檢測到血、尿NGAL的顯著升高，而Scr 2～3 d才發(fā)生改變，這種升高與腎小管損傷程度及后期腎小球濾過率下降及腎衰竭的發(fā)生密切相關(guān)。

NGAL作為AKI的預(yù)測指標(biāo)，具有早期、快速、特異性、敏感性高的特點，較少受其他因素影響，但目前缺少早期診斷AKI的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，故還需大量的臨床試驗及循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)來解決這一問題，使NGAL作為診斷AKI的標(biāo)準(zhǔn)成為可能。

2.3腎損傷因子1 腎損傷因子1(kidney injury molecule-1,KIM-1)是一種跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族細胞表面蛋白的一員，腎小球和腎小管間質(zhì)細胞中無KIM-1表達，在正常近端小段中很少表達，而腎損傷時在近曲小管上皮細胞中高度表達。尿KIM-1與腎小管上皮細胞的早期損傷修復(fù)相關(guān)，反應(yīng)早期和正在進行中的腎小管上皮細胞的損傷修復(fù)過程。在一項大鼠腎缺血/再灌注模型研究中，在雙側(cè)腎缺血組第1天即可測到尿KIM-1高出基線水平5倍，而其他腎功能檢測指標(biāo)(血清尿素氮、Scr、β2微球蛋白、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶等)均未見顯著改變[12]。在成人體外循環(huán)手術(shù)后AKI的研究中，AKI患者KIM-1在術(shù)后2 h增高約為40%，在術(shù)后24 h則增高超過100%，KIM-1對于腎缺血或腎毒性引起的腎損傷有較高的敏感性，而且不受慢性腎損傷和尿路感染的影響[13]。Liangos等[14]發(fā)現(xiàn)，AKI患者尿液中KIM-1水平與AKI的轉(zhuǎn)歸顯著相關(guān)，提示尿KIM-1是較好預(yù)示AKI轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)。然而，KIM-1單獨作為AKI的早期診斷指標(biāo)并沒有相關(guān)報道。它是否能替代Scr成為一種快速敏感地監(jiān)測早期腎損傷的標(biāo)志物，還需要大量臨床研究。

2.4白細胞介素18 白細胞介素18(interleukin-18,IL-18)在許多器官炎性反應(yīng)及缺血性損傷中起中介作用。已有實驗證明，在缺血性腎損傷中，IL-18能在近端小管中被大量檢測到，尿中IL-18在已經(jīng)確診AKI的患者中有90%的特異度和90%的靈敏度，且缺血性ATN患者在Scr值尚未明顯增高前就能檢測出高水平的尿IL-18值[15]。并且有研究表明術(shù)后2 h尿IL-18和尿IL-18/尿肌酐達到一定界定值時，均可作為體外循環(huán)下心臟手術(shù)后AKI發(fā)生的早期診斷參考指標(biāo)[16]。Parikh等[17]證實，尿IL-18可以作為AKI早期診斷的敏感指標(biāo)，并且能夠預(yù)測ICU內(nèi)成人呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷患者的病死率。

3 診斷AKI的標(biāo)志物組

經(jīng)典的標(biāo)志物應(yīng)該特異性指向某種疾病，如肌鈣蛋白是診斷心肌梗死的標(biāo)志物，但AKI是一種多因素的復(fù)雜的疾病，診斷AKI沒有單獨有效的標(biāo)志物做出早期診斷[18]，所以診斷AKI需要一組標(biāo)志物。

雖然目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)志物診斷AKI，但有研究顯示，尿NGAL和尿IL-18可以作為診斷AKI的早期預(yù)測性序貫標(biāo)志物[17]。在一項接受心臟手術(shù)的病例對照研究中，檢測到尿液中基質(zhì)金屬蛋白酶9、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶和KIM-1，結(jié)合多項標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)多項標(biāo)志物對于AKI的篩選更特異、敏感[19]。Metzger等[20]對白蛋白、α1抗胰蛋白酶、β2微球蛋白、纖維蛋白原α、膠原1α(1)和膠原1α(2)分解的多肽片段分析時，發(fā)現(xiàn)白蛋白、α1抗胰蛋白酶和β2微球蛋白在AKI患者中水平升高，而纖維蛋白原α、膠原1α(1)和膠原1α(2)分解片段下調(diào)，比Scr升高提前5 d。

4 結(jié) 語

急性腎損傷的發(fā)生與患者的病死率和預(yù)后密切相關(guān)，及早發(fā)現(xiàn)及診斷AKI，無論對患者還是醫(yī)師都有非凡的意義。而胱抑素C、NGAL、KIM-1和IL-18是目前發(fā)現(xiàn)敏感而特異性強的生物學(xué)標(biāo)志物，但利用單個生物學(xué)標(biāo)志物來診斷AKI，還存在一定的局限性，而對于聯(lián)合多種生物學(xué)標(biāo)志物來診斷AKI，還需要更多探索與突破，需要大量實驗來驗證它們的實用性。同時，可以進一步研究這些標(biāo)志物在腎損傷過程中的病理生理機制，找出針對性的治療方法，以便早期干預(yù)、治療，早期逆轉(zhuǎn)腎損傷。

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