恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效觀察

胡偉書

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病腎病科，北京 100069)

乙型肝炎病毒(hepatitis type B viral,HBV)感染目前正呈現(xiàn)出世界范圍流行的趨勢，有報道顯示，全球有近20億人曾經(jīng)感染過HBV病毒，慢性感染者約3.5億人，每年可有100萬人死于HBV感染所造成的肝衰竭、肝硬化及原發(fā)性肝細(xì)胞癌[1-2]。目前臨床上對于慢性乙型肝炎的主要治療原則是盡可能地抑制HBV病毒，減輕肝細(xì)胞的炎癥壞死與肝臟細(xì)胞的纖維化，延緩并減少肝臟的失代償?shù)炔l(fā)癥的出現(xiàn)，有效改善患者的生活質(zhì)量并延長生存時間[3]。本研究采取恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽性慢性乙型肝炎取得了較好的臨床治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2008年6月至2011年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院治療的HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者90例，按照隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和治療組，每組45例，所有患者HBeAg均為陽性，HBV DNA>1.0×105copies/mL，且符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會中關(guān)于《慢性乙型肝炎防治指南》中制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。觀察組中男26例、女19例，年齡25～58(38.21±7.13)歲，病程1～6(3.51±0.94)年；對照組中男25例、女20例，年齡24～59(38.42±7.08)歲，病程1～7(3.58±0.97)年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組在西醫(yī)常規(guī)保肝治療的基礎(chǔ)上給予口服恩替卡韋(江西青峰藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20100140)0.5 mg/d，每日1次，連續(xù)治療半年后觀察療效。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予肌內(nèi)注射干擾素α-1b(深圳科興生物制品有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：S20033035)500萬U/d，連續(xù)治療1個月后給予肌內(nèi)注射干擾素α-1b 500萬U/d，每周3次，治療5個月。

1.3判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床治療效果分為顯效：患者自覺臨床癥狀和體征消失，肝臟腫大完全恢復(fù)或保持不變，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (alanine aminotransferase,ALT)或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (aspartate aminotransferase，AST)恢復(fù)正常，血清HBeAg與HBV DNA轉(zhuǎn)為陰性；有效：患者自覺臨床癥狀和體征有所好轉(zhuǎn)，肝臟恢復(fù)正?；蛘弑３植蛔?，ALT下降到50%或者以下，血清HBeAg和HBV DNA其中一項轉(zhuǎn)為陰性；無效：患者臨床癥狀及指標(biāo)與治療前未見改變或者加重[5]。觀察兩組患者治療前后HBV DNA、HBeAg和血清ALT改善情況，同時記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1臨床治療效果 觀察組總有效率為91.11%，對照組總有效率為66.67%，兩組臨床療效比較，觀察組的療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(z=3.087，P=0.002)(表1)。

2.2治療前后HBV DNA、HBeAg、血清ALT改善情況 兩組患者治療后HBV DNA、HBeAg、血清ALT均較治療前改善(P<0.05)。觀察組治療后HBV DNA、HBeAg、血清ALT改善程度優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意(P<0.05)(表2)。

2.3不良反應(yīng) 兩組患者在治療期間均未出不良反應(yīng)，患者耐受情況良好。

表1 兩組HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者治療效果的比較 [例數(shù)(%)]

觀察組：西醫(yī)常規(guī)保肝治療+恩替卡韋+干擾素α-1b；對照組：西醫(yī)常規(guī)保肝治療+恩替卡韋；HbeAg：乙型肝炎e抗原

表2 兩組HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者治療前后HBV DNA、HbeAg、血清ALT改善情況比較 (例)

觀察組：西醫(yī)常規(guī)保肝治療+恩替卡韋+干擾素α-1b；對照組：西醫(yī)常規(guī)保肝治療+恩替卡韋

3 討 論

慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染性疾病之一，多數(shù)患者在幼年特別是圍生期和嬰兒期就獲得感染。HBV本身并無直接的細(xì)胞毒作用，慢性HBV感染動態(tài)的過程一般包括病毒、宿主免疫狀態(tài)與肝細(xì)胞的相互作用。慢性乙型肝炎患者的臨床結(jié)局是出現(xiàn)失代償?shù)母斡不c原發(fā)性肝癌。我國HBV感染者中由于肝硬化和肝癌導(dǎo)致死亡的患者近百萬，位居于世界首位[6]。發(fā)生肝硬化的高危因素是患者病毒的載量、HBeAg的持續(xù)陽性、ALT水平升高情況等，肝纖維化是發(fā)生肝硬化的基礎(chǔ)，延緩并阻止肝臟纖維化是發(fā)生慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)之一，發(fā)生的基本特征是以膠原為主細(xì)胞外基質(zhì)的各種成分的合成增多，或者降解不足導(dǎo)致肝內(nèi)的過量沉積，這一過程是動態(tài)、可逆性的病變過程，如何阻斷或者逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化是治療慢性乙型肝炎的主要目標(biāo)，其發(fā)生、發(fā)展同炎癥性活動與病毒等因素相關(guān)。

本研究采用恩替卡韋聯(lián)合使用干擾素治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，恩替卡韋屬于有效選擇性地抑制HBV復(fù)制脫氧鳥嘌呤核苷類似藥物，可通過磷酸化過程變?yōu)榫哂谢钚匀姿猁}，可以同HBV DNA多聚酶天然的底物進(jìn)行競爭，有效抑制HBV多聚酶的活性，抑制了HBV DNA正鏈的形成，最終起到抑制血清HBV復(fù)制的效果[7]。恩替卡韋還可減輕患者的血清和肝組織內(nèi)的病毒負(fù)荷，并有效地改善患者肝組織的炎性壞死程度，降低再生肝細(xì)胞受到病毒感染概率，有效減輕患者體內(nèi)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，促進(jìn)肝功能的好轉(zhuǎn)。恩替卡韋同其他的核苷類的藥物比較其具備高耐藥基因屏障特點(diǎn)，對于初治的患者耐藥性極低，特別是對于拉米夫定耐藥的患者同樣有效果。恩替卡韋在臨床上應(yīng)用在病毒復(fù)制較為活躍、血清ALT升高或者肝臟組織學(xué)中有活動性病變的慢性乙型肝炎患者。干擾素α是通過干擾素與細(xì)胞膜的干擾素受體進(jìn)行結(jié)合，誘生出多種抗病毒的蛋白，如Mx蛋白、蛋白激酶和磷酸二酯酶等，能夠阻礙病毒核酸與蛋白的合成，使病毒得到有效抑制，而且還可增強(qiáng)細(xì)胞膜上的人類白細(xì)胞抗原表達(dá)過程，讓細(xì)胞毒性的T淋巴細(xì)胞有益于識別與殺死HBV感染的靶細(xì)胞。干擾素α還具有增強(qiáng)免疫活性細(xì)胞，如自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫活性功能，可更有效殺傷肝炎病毒感染的靶細(xì)胞[8]。恩替卡韋與干擾素的聯(lián)合使用可以使兩種藥物的抗病毒作用增效，由于兩種藥物抗病毒的機(jī)制及改善肝功能機(jī)制不同，兩者聯(lián)合使用具有協(xié)同效果。本研究顯示，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。觀察組患者治療后HBV DNA、HBeAg、ALT改善程度均優(yōu)于對照組(P<0.05)。兩組患者在治療期間均未出不良反應(yīng)，患者耐受良好。

綜上所述，采用恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效優(yōu)于單純使用恩替卡韋治療，能夠顯著降低患者HBV DNA、HbeAg和血清ALT的濃度，安全性好，值得在臨床上大力推廣使用。

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