腫瘤壞死因子—α在急性胰腺炎中的作用

潘慧波++++++楊繼武

[摘要] 細(xì)胞因子在急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的作用日益被重視，其中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為急性胰腺炎發(fā)病過程中極其重要的因子及其在疾病中的作用也同樣被重視。TNF-α不僅通過對(duì)胰腺、腸道、肝臟等多器官的損傷，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，還介導(dǎo)其他炎癥因子的釋放，加重對(duì)機(jī)體的損傷。

[關(guān)鍵詞] 急性胰腺炎；TNF-α

[中圖分類號(hào)] R657.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）07-0159-02

急性胰腺炎（acute pancreatitis）是臨床上的急腹癥，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。自從1988年Rinderknecht提出了白細(xì)胞過度激活學(xué)說[1]后，細(xì)胞因子在急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的作用逐漸被重視，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為急性胰腺炎始動(dòng)因子的作用已經(jīng)得到證實(shí)[2]?，F(xiàn)就促炎性細(xì)胞因子TNF-α在急性胰腺炎中的作用綜述如下。

1 腫瘤壞死因子

1.1 TNF-α的產(chǎn)生

1975 年Carswell等發(fā)現(xiàn)了能使荷瘤鼠腫瘤發(fā)生出血、 壞死而對(duì)正常組織細(xì)胞無明顯作用的腫瘤細(xì)胞毒因子，Old將其命名為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor TNF）。TNF主要分為由活化T細(xì)胞產(chǎn)生的 TNF-β和活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生的 TNF-α。在人體內(nèi)，產(chǎn)生TNF-α的主要細(xì)胞是單核巨噬細(xì)胞。Ramudo等的研究表明，胰腺相關(guān)性腹水時(shí)胰腺腺泡細(xì)胞中的TNF-α量增加，而非單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞，可見腺泡細(xì)胞是真正產(chǎn)生TNF-a的炎癥細(xì)胞[3]。

1.2 TNF-α的調(diào)節(jié)

正常人循環(huán)中的TNF-α水平為（10～80）pg/mL。在人和動(dòng)物，能誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-α物質(zhì)為LPS，靜脈輸入LPS后2h，血清TNF-α達(dá)到高峰，4h內(nèi)恢復(fù)到基線水平。部分細(xì)胞因子也能誘導(dǎo)TNF-α，例如：IFN、IL-1、IL-2等。糖皮質(zhì)激素、IL-4、IL-6、IL-10、PAF受體拮抗劑和抗MHC-Ⅱ類分子抗體等均能在轉(zhuǎn)錄水平或轉(zhuǎn)錄后水平抑制TNF-α產(chǎn)生。能抑制NF-κB活性的物質(zhì)（N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽等）和能抑制氧化酶的物質(zhì)均能抑制TNF-α產(chǎn)生。

1.3 TNF-α的生物學(xué)活性

1.3.1 TNF-α對(duì)血管的影響 TNF-α能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化（如肌動(dòng)蛋白微絲等重排，失去精密連接）、損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血漿蛋白和水大量滲漏，于是機(jī)體發(fā)生毛細(xì)血管滲漏綜合征。大量的TNF-α?xí)饛V泛的凝血使器官壞死，出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征，使全身脫水和肺衰竭，導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)綜合征。

1.3.2 TNF-α對(duì)肝臟的作用 TNF-α能誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生急性期蛋白，抑制白蛋白的合成，并通過誘導(dǎo)IL-1和IL-6的生成放大這種效應(yīng)，導(dǎo)致肝臟發(fā)生病理改變。

1.3.3 TNF-α與其他細(xì)胞因子 TNF-α在體內(nèi)能誘導(dǎo)IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，IL-10、CNTF等抑制TNF-α的作用，而IL-1、LIF、LPS則增強(qiáng)TNF-α的活性。

2 腫瘤壞死因子與急性胰腺炎

2.1 TNF-α在急性胰腺炎中的地位

目前對(duì)于急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制，“細(xì)胞因子所形成的三次打擊學(xué)說”是研究的熱點(diǎn)。大量的促炎因子和抗炎因子的相互作用導(dǎo)致胰腺局部損害（第一次打擊）、胰腺外臟器功能損害（第二次打擊）以及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（第三次打擊）[4]。TNF-α是急性胰腺炎的起動(dòng)因子，在發(fā)病過程中起到“板機(jī)”樣作用[5]。在急性胰腺炎中，TNF-α升高的程度與胰腺損傷及炎癥程度呈正相關(guān)，并在急性胰腺炎發(fā)病及其全身并發(fā)癥發(fā)生過程中起著重要作用[6]。TNF-α在急性胰腺炎發(fā)病的早期即可檢測(cè)到，高濃度的TNF-α能夠誘發(fā)和調(diào)控多種炎性細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-8等的釋放， 直接和間接參與引起機(jī)體內(nèi)兩次高水平細(xì)胞因子血癥， 引起炎癥瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起胰腺的病理變化[7]。

2.2 TNF-α在胰腺損傷中的作用

急性胰腺炎時(shí)，胰腺濾泡細(xì)胞產(chǎn)生大量TNF-α，這些TNF-α與胰腺細(xì)胞相關(guān)受體結(jié)合，使細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，激活核酸內(nèi)切酶將DNA 裂解成片段，造成細(xì)胞死亡[8]。并刺激炎癥細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子來加劇胰腺組織損傷[9]。TNF-α還可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，并可通過使細(xì)胞表面黏附因子與內(nèi)皮配位子的接觸時(shí)間延長和更加緊密而加劇內(nèi)皮細(xì)胞損害[10]。

2.3 TNF-α在肝臟損傷中的作用

TNF-α介導(dǎo)肝臟損傷途徑為：TNF-α的毒性作用直接導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起肝血竇微循環(huán)障礙，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，誘發(fā)IL-1、IL-6、PGE2等細(xì)胞因子釋放，并與IL-1、IL-6等細(xì)胞因子協(xié)同介導(dǎo)肝損傷[11]。Sindram等研究發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞中，庫普弗細(xì)胞和血小板通過釋放TNF-α來激活凋亡通路[12]。

2.4 TNF-α在腸黏膜損傷中的作用

急性胰腺炎中，腸黏膜缺血、缺氧，黏膜屏障破壞，腸黏膜通透性異常增加，細(xì)菌移位引起繼發(fā)感染，再度激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致TNF-α大量釋放，可誘發(fā)自身破壞性進(jìn)程的“級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)”，這是機(jī)體遭受的第二次打擊，最后導(dǎo)致生命器官的功能衰竭。

急性胰腺炎引起腸道出現(xiàn)缺血再灌注損傷是導(dǎo)致腸管黏膜出現(xiàn)功能障礙的主要原因之一[13]。此時(shí)，腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)可產(chǎn)生大量活性氧、各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)菌及內(nèi)毒素得以穿越損傷的腸黏膜上皮而發(fā)生移位[14]。由于內(nèi)毒素刺激單核巨噬細(xì)胞釋放 TNF-α使腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腸屏障功能障礙，引起氧自由基和蛋白水解酶等有害物質(zhì)釋放，并激活補(bǔ)體系統(tǒng)通過細(xì)胞毒性作用加重組織損傷。endprint

2.5 抑制TNF-α的產(chǎn)生可有效緩解急性胰腺炎癥狀

細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路介導(dǎo)的胰腺炎癥反應(yīng)機(jī)制目前主要包括絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK） 核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB） 等[15]。其中p38MAPK 存在于胰腺細(xì)胞激活的早期，在炎癥細(xì)胞浸潤到組織內(nèi)時(shí)就活化，各種不同刺激均可以激活 p38MAPK[16]。因此，對(duì)關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行有效地阻斷和調(diào)節(jié)，可以有效地調(diào)控促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而阻斷 SIRS 和 MOF 的發(fā)生或減輕其嚴(yán)重程度，從而明顯減輕臨床癥狀。有研究表明[17]，MAPK抑制劑預(yù)處理后能顯著減少急性胰腺炎大鼠血漿中促炎細(xì)胞因子TNF-α的產(chǎn)生，抑制胰腺組織中TNF-α mRNA 的表達(dá)。通過抑制TNF-α的表達(dá)，明顯改善胰腺病理改變，從而減輕胰腺炎癥狀。

3 總結(jié)

綜上所述， 促炎性細(xì)胞因子TNF-α在急性胰腺炎中起重要作用，不僅對(duì)機(jī)體本身造成損傷，同時(shí)促進(jìn)其他細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)和氧自由基等的大量釋放，對(duì)胰腺及全身多個(gè)器官造成損傷，阻斷其表達(dá)通路可明顯緩解臨床癥狀。

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（收稿日期：2013-12-16）endprint