抗真菌藥物的臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展

王 瑞，王金萍

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑部，天津 300193)

近年來(lái)，隨著廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，免疫抑制劑、抗癌藥物和獲得性人類免疫缺陷病毒(BCD)感染引起的免疫功能下降，腹膜透析、血透、插管技術(shù)等治療方法的開(kāi)展，導(dǎo)致的真菌病，尤其是條件致病性真菌引起的感染有明顯上升趨勢(shì)。除了常見(jiàn)病原真菌感染的數(shù)量不斷增多外，一些少見(jiàn)或罕見(jiàn)真菌引起的感染也時(shí)有報(bào)道。由于真菌與人類細(xì)胞同為真核細(xì)胞,長(zhǎng)期用藥后往往對(duì)宿主具有相當(dāng)?shù)亩拘?同時(shí)，致病真菌對(duì)現(xiàn)有抗真菌藥物的耐藥性日趨嚴(yán)重[1]。因此，尋求新型、安全、高效的抗真菌藥物迫在眉睫。

1 抗真菌藥物的作用機(jī)制、分類與臨床應(yīng)用

1.1 抗真菌藥物的作用機(jī)制 凡具有殺滅或抑制真菌生長(zhǎng)或繁殖的藥物稱為抗真菌藥(Antifungals),其包括抗表淺部感染和深部真菌感染藥。目前應(yīng)用于臨床的抗真菌藥物，就其作用機(jī)制大致可以分為三種:一是作用于真菌細(xì)胞膜中甾醇合成的抗真菌藥物，包括酮康唑等唑類藥物、多烯類抗生素兩性霉素等，以及烯丙胺類藥物特比萘芬等[2];二是作用于真菌細(xì)胞壁合成的抗真菌藥物，如抑制真菌細(xì)胞壁主要成分1，3-β-D-葡聚糖合成的棘白菌素類藥物卡泊芬凈(caspofungin)，抑制幾丁質(zhì)合成的日光霉素和多氧霉素等[3];三是作用于核酸合成的抗真菌藥物，如5-氟胞嘧啶(5-FC)等。

1.2 抗真菌藥物的分類與臨床應(yīng)用

1.2.1 多烯類:多烯類抗真菌藥物，包括兩性霉素B及其脂質(zhì)復(fù)合物和制霉菌素。兩性霉素B在臨床應(yīng)用已超過(guò)半個(gè)世紀(jì)，到目前為止仍然是最有效、起效最快的抗真菌制劑之一。該藥對(duì)新隱球菌、白色念珠菌、莢膜組織胞漿菌、孢子絲菌等多數(shù)致病菌具有良好的抗菌活性，對(duì)于一般藥物治療無(wú)效的結(jié)核菌和鐮刀菌均有效，迄今仍是許多危重深部真菌感染治療的首選藥物。然而該藥毒副作用大，嚴(yán)重限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。為了減少兩性霉素B的毒副作用，目前已對(duì)傳統(tǒng)劑型進(jìn)行了改進(jìn)，出現(xiàn)了3個(gè)不同的脂質(zhì)復(fù)合物，即兩性霉素B脂質(zhì)體(ambisane)、兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物(ambelcet)和兩性霉素B膠質(zhì)分散體(amphoci)。這些藥物的設(shè)計(jì)大大降低了兩性霉素B的腎毒性，但患者服藥后仍有發(fā)熱、寒戰(zhàn)及惡心等輸液反應(yīng)，曾有報(bào)道服藥后患者的肝酶增高、嗜睡、食欲不振及低血鉀，但發(fā)病率小于5%[4]。

制霉菌素脂質(zhì)體(NYS)能與真菌細(xì)胞膜上的麥角醇結(jié)合，降低細(xì)胞膜穩(wěn)定性，對(duì)多種真菌有活性[5]。

1.2.2 三唑類:

1.2.2.1 氟康唑(fluconazole):為廣譜抗真菌藥物，于1990年在美國(guó)上市，在歐洲上市則更早,其抗菌譜與酮康唑相似，體內(nèi)抗真菌活性比酮康唑強(qiáng)5-20倍。該藥可供口服及注射,口服易吸收,且分布廣，體內(nèi)代謝少，主要由腎排出。主要用于各種念珠菌、隱球菌病、各種真菌引起的腦膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等，該藥是臨床上應(yīng)用較多的系統(tǒng)抗真菌藥物。研究表明,在對(duì)艾滋病患者的隱球菌性腦膜炎的治療中,給予氟康唑200mg/d療效相當(dāng)于兩性霉素B0.4-0.5mg/kg/g,不良反應(yīng)屬本類藥中較低,患者易耐受,常見(jiàn)輕度消化道反應(yīng)、頭痛、頭暈及肝功能異常等。

1.2.2.2 伏立康唑(voriconazole):由美國(guó)輝瑞公司開(kāi)發(fā)，于2002年5月在美國(guó)首次上市[6]。其具有廣譜抗真菌活性，抗菌活性比氟康唑強(qiáng)10-100倍，對(duì)所有曲霉菌、隱球菌、念珠菌屬(包括對(duì)氟康唑耐藥的克柔念珠菌和光滑念珠菌)均有殺菌活性，對(duì)氟康唑、伊曲康唑和兩性霉素B不敏感的皮炎芽生菌、粗球孢子菌及莢膜組織胞漿菌亦具抗菌活性。其不良反應(yīng)最常見(jiàn)的有視覺(jué)障礙、發(fā)熱、嘔吐、惡心、腹瀉及腹痛等。有報(bào)道伏立康唑可導(dǎo)致假性卟啉癥，但到目前為止，伏立康唑作為假性卟啉癥的一個(gè)病因還未得到證實(shí)[7]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，伏立康唑與其它藥物合用需謹(jǐn)慎，如與長(zhǎng)效芬太尼合用時(shí)，芬太尼血藥濃度增高,有可能導(dǎo)致呼吸抑制[8]。

1.2.2.3 伊曲康唑(itraconazole):1992年在美國(guó)獲準(zhǔn)使用，只有口服膠囊,靜脈輸液和口服液正在臨床試驗(yàn)之中。伊曲康唑?yàn)槿蝾惪诜拐婢?在就餐時(shí)或餐后即服用吸收較好,與某些可樂(lè)飲料同服,吸收增加。親脂性高,迅速擴(kuò)散至各組織,能聚集于皮膚與指甲等部位。值得重視的是,它與特非那丁、阿司咪唑或西沙必利合用時(shí)會(huì)發(fā)生危及生命的室性心律失常。伊曲康唑已成為非致命性的組織胞漿菌病和芽生菌病的首選藥。伊曲康唑能有效控制病情,并用于長(zhǎng)期維持治療。不良反應(yīng)較輕,患者能耐受,主要有胃腸反應(yīng),少見(jiàn)有頭痛、頭暈、紅斑、瘙癢、血管神經(jīng)性水腫等[9]。

1.2.3 烯丙胺類:烯丙胺(allyamine)是從雜環(huán)螺旋萘(helerocylic spironaphene)衍生出來(lái)的一類高效、低毒的抗真菌藥物，其抗真菌譜包括曲霉菌、念珠菌和申克孢子絲菌。自1981年Georgopoulos等發(fā)現(xiàn)萘替芬具有較高的廣譜抗真菌活性以來(lái)，該類化合物的抗真菌研究進(jìn)展很快，至今已發(fā)展為一類具有高度活性的抗真菌新型結(jié)構(gòu)化合物。特比萘芬屬丙烯胺類口服抗真菌藥,抗菌譜廣,對(duì)皮膚癬菌有殺菌作用,而對(duì)念珠菌有抑菌作用;選擇性抑制真菌膜的角鯊環(huán)化酶,抑制麥角固醇的合成,使真菌死亡;因不作用于細(xì)胞色素P450,故不產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng);口服后主要分布于皮膚角質(zhì)并可長(zhǎng)期留存,用于體癬、股癬、手足癬及甲癬病;不良反應(yīng)較輕,可出現(xiàn)消化道反應(yīng)、頭痛、乏力及短暫性肝酶升高等[10]。值得注意的是，國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道該藥具有一定的肝毒性，甚至?xí)?dǎo)致肝硬化，美國(guó)規(guī)定持續(xù)應(yīng)用特比萘芬超過(guò)4-6周時(shí)，應(yīng)檢測(cè)肝功能[11]。

1.2.4 第三代抗真菌藥物:泊沙康唑(posaconazole,SCH 56592)是從伊曲康唑衍生而來(lái)的難溶于水的新型唑類抗真菌藥物,目前只有口服劑型?？咕V廣,對(duì)于曲霉菌、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙極菌、接合菌、鐮刀菌、酵母菌(如念珠菌和隱球菌)都有強(qiáng)大的抑制活性,抗菌譜與其它唑類藥物相似。該藥使用時(shí)無(wú)需根據(jù)年齡、種族、腎功能調(diào)節(jié)劑量，并且不隨血透被清除。對(duì)于肝功能不全者，其半衰期延長(zhǎng)，血藥濃度增加，一般不需根據(jù)肝功能調(diào)整藥物劑量[12]。

棘白菌素(echinocandin)類化合物是一類殺真菌藥,通過(guò)抑制真菌細(xì)胞壁的β-葡糖的合成而起作用。其對(duì)多種念珠菌、地方性真菌、曲霉菌及卡氏肺囊蟲(chóng)有效，對(duì)新生隱球菌無(wú)效。尼克霉素(nikkomycin Z)是一種殺真菌化合物,它能抑制真菌胞壁的殼多糖的合成。體外試驗(yàn)表明,它對(duì)粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌和皮炎芽生菌非常有效,并且與其它藥物合用具有對(duì)抗念珠菌的作用。一些試驗(yàn)正在進(jìn)行之中,以確定它的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。口服及靜脈注射的劑型都有。帕地霉素(pradimicin)類化合物是一類獨(dú)特的抗真菌藥,通過(guò)與真菌胞壁上的甘露聚糖結(jié)合而起作用,能殺滅念珠菌及曲霉菌。這類藥物尚在進(jìn)行臨床前的研究。

阿尼芬凈(anidulafungin):商品名為Eraxis,由美國(guó)禮來(lái)公司研制，于2006年12月在美國(guó)首次上市，加拿大衛(wèi)生部于2007年11月批準(zhǔn)其用于治療致命性真菌感染[13]。該藥是第3代棘白菌素類的半合成抗真菌藥物，對(duì)絕大部分的念珠菌和真菌有較強(qiáng)的抗菌活性，包括氟康唑耐藥的念珠菌、雙態(tài)性真菌和霉菌。對(duì)于兩性霉素B敏感和耐藥的煙曲菌感染，阿尼芬凈也可降低真菌的殘留量。與其它棘白菌素類抗真菌藥物相似，口服生物利用度大約為2%-7%，因此，限制了該藥的非胃腸道給藥[14]，臨床常采用凍干粉針劑靜脈輸注[15]。該藥不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要是靜脈炎或血栓性靜脈炎、頭痛、嘔吐和發(fā)熱等。

2 抗真菌藥研究的最新進(jìn)展

目前,抗真菌藥的研究進(jìn)展較快,主要體現(xiàn)在以下方面。

2.1 真菌細(xì)胞壁抑制劑棘白菌素 棘白菌素類是近年來(lái)新上市的一種抗真菌藥物,能夠抑制真菌細(xì)胞中1,3-β-D葡聚糖的合成[16],具有毒性低和良好的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。目前進(jìn)入臨床研究的此類藥物有卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈,前兩種已經(jīng)上市,后者還處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[17]。(1)卡泊芬凈(Caspofungin)是第一個(gè)棘白菌素類藥物。由于其獨(dú)特的作用機(jī)制,使得它具有廣譜的抗真菌活性,同時(shí)安全，并很少輸注毒反應(yīng)，很少顯著的藥物互作用，是持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱和具有高度念珠菌感染風(fēng)險(xiǎn)的ICU患者的理想一線經(jīng)驗(yàn)性用藥。從聯(lián)合治療的研究來(lái)看,卡泊芬凈和三唑類的聯(lián)合更有利于對(duì)侵襲性曲霉菌的治療。(2)米卡芬凈(Micafungin)由日本藤澤公司開(kāi)發(fā),于2002年12月在日本上市,商品名為Fungusrd, 2005年3月通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證,目前僅被批準(zhǔn)用于治療食道念珠菌感染、骨髓移植及ADS患者中性粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防治療[18,19]。它是一種新型的半合成抗真菌藥,不僅對(duì)念珠菌屬和曲霉菌屬具有良好的抑菌活性,同時(shí)對(duì)唑類和兩性霉素B耐藥的菌株也有抑菌活性。米卡芬凈表現(xiàn)出很好的耐受性,目前臨床上也沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)和毒副作用的報(bào)道,與其它藥物幾乎無(wú)相互作用,兒童也可使用,因此，臨床應(yīng)用前景良好。米卡芬凈的缺點(diǎn)是對(duì)新型隱球菌、絲孢酵母、阿氏絲孢酵母和鐮刀菌無(wú)抗菌活性,口服生物利用度低,而它的價(jià)格也可能會(huì)限制它的使用。

2.2 利用現(xiàn)有藥物劑型研制開(kāi)發(fā)新品種 通過(guò)對(duì)兩性霉素B進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,可以降低腎毒性,最近出現(xiàn)了三個(gè)不同的兩性霉素B的脂質(zhì)復(fù)合物。第一個(gè)是Ambisome,它是兩性霉素B的脂質(zhì)體。第二個(gè)是Abelcet,它是兩性霉素B的復(fù)合物。第三個(gè)是兩性霉素B的膠質(zhì)分散體Amphoci,是由一些片狀結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)與兩性霉素B結(jié)合在一起組成。這些藥物的設(shè)計(jì)大大降低了兩性霉素B的腎毒性[20]。兩性霉素B-聚乙二醇-聚谷氨酸芐酯納米球,現(xiàn)正處于臨床研發(fā)初步階段,是一種新型制劑,可以降低藥物的溶血毒性。

2.3 抗真菌中草藥 中草藥具有來(lái)源廣泛、抗菌譜廣、毒副作用小，能夠在真菌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生多方面的效應(yīng)，作用途徑多樣化，不易產(chǎn)生耐藥的特點(diǎn),近年來(lái)引起人們極大的關(guān)注。大蒜、地錦草、黃芩、魚(yú)腥草等對(duì)真菌都具有良好的殺菌作用。張炳華等[21]采用沙保培養(yǎng)基液體稀釋培養(yǎng)法和瓊脂平板稀釋培養(yǎng)計(jì)數(shù)菌落法證實(shí)大蒜提取物蒜氨酸對(duì)白假絲酵母菌有抑制作用, MIC為1:128,MFC為1:64。安惠霞等[22]證實(shí)地錦草正丁醇和水部位對(duì)真菌有明顯的抑制作用,并且正丁醇部位的作用優(yōu)于水部位。周智興等[23]證實(shí)黃芩苷具有明顯的抗白色念珠菌作用,可降低白色念珠菌SDH酶、Ca2+-Mg2+-ATPase活力。袁帶秀等[24]證實(shí)魚(yú)腥草乙醚粗提物對(duì)表皮真菌具有明顯的抑菌作用。

2.4 抗真菌蛋白/肽 抗菌蛋白/肽在非特異性免疫中起到越來(lái)越重要的作用,是解決多重耐藥真菌和細(xì)菌毒素引起的難治性感染癥的有希望的方法。雖然目前運(yùn)用于臨床的種類不多,但是其獨(dú)特的殺菌作用引起人們關(guān)注?？咕鷻C(jī)制與傳統(tǒng)抗生素不同,傳統(tǒng)抗生素與細(xì)菌細(xì)胞膜上或胞內(nèi)特異的受體結(jié)合，進(jìn)而抑制大分子物質(zhì)合成,且由于受體類型有限,真菌容易通過(guò)變異而產(chǎn)生抗藥性?？咕鞍?肽的作用不涉及特定的受體,完全是陰陽(yáng)離子的物理作用,主要是通過(guò)與帶負(fù)電的微生物細(xì)胞膜直接作用,改變其通透性,造成膜的物理性損傷,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物外滲而死亡,可以很快殺滅微生物而不產(chǎn)生耐藥性。

3 小結(jié)

隨著真菌感染的發(fā)生率逐年上升，抗真菌藥物在臨床上大量使用，真菌的耐藥性也迅速發(fā)展。抗真菌藥耐藥性的發(fā)展已引起各國(guó)學(xué)者的高度重視,從而促進(jìn)了抗真菌藥耐藥性的深入研究。目前，臨床上應(yīng)用的抗真菌藥物仍然以化學(xué)藥品為主，由于該類藥物發(fā)展歷史較長(zhǎng)，作用機(jī)制明確，所以，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的成功率也較高。我們要一方面加快開(kāi)發(fā)新的抗真菌藥，以對(duì)付日益增多的耐藥真菌;另一方面,要進(jìn)一步探討抗真菌藥產(chǎn)生耐藥的機(jī)制、傳播方式、耐藥性與臨床治療療效的關(guān)系,以及建立雙相性真菌和霉菌的藥敏試驗(yàn)方法,從而控制耐藥性的進(jìn)一步發(fā)展[25]。

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