腦-腸軸及其在腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用

杜海燕，王迎寒，張曉峰

(承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種常見的功能性腸病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，可能與腸動(dòng)力改變、內(nèi)臟感知異常、腦-腸軸功能失調(diào)、情志失調(diào)等因素有關(guān)。IBS是一種世界范圍內(nèi)的多發(fā)病，它既影響患者的生活質(zhì)量和工作效率，又消耗大量的公共衛(wèi)生資源。近年來，人們對IBS的認(rèn)識(shí)逐漸從單一的生物模式轉(zhuǎn)變?yōu)樯?心理-社會(huì)模式, 越來越多的研究把胃腸道與中樞通過腦-腸軸相聯(lián)系，將IBS發(fā)病的相關(guān)因素都放在腦-腸互動(dòng)的框架中研究。從腦-腸互動(dòng)異常的角度去認(rèn)識(shí)IBS的發(fā)病機(jī)制,可能是一種更為系統(tǒng)化和整體化的認(rèn)識(shí)方式，本文就腦-腸軸及其在IBS發(fā)病機(jī)制中的作用做一綜述。

1 腦-腸軸與IBS

一般認(rèn)為，神經(jīng)系統(tǒng)對胃腸道的調(diào)節(jié)與支配是通過三個(gè)層次的相互作用來實(shí)現(xiàn)的，這三個(gè)層次分別是:腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system,ENS)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)和自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system,ANS)。三者之間相互協(xié)調(diào)、相互聯(lián)系，形成的復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，稱為腦-腸軸。

1.1 腸神經(jīng)系統(tǒng) ENS由胃腸道中存在的中間神經(jīng)元、感覺神經(jīng)元和支配胃腸效應(yīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元共同組成的非膽堿能非腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)，包括腸肌神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢，前者支配腸道平滑肌運(yùn)動(dòng)，后者調(diào)控腸黏膜感覺、分泌和吸收。ENS一方面通過神經(jīng)元、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)纖維將CNS聯(lián)系起來，把腸道的感覺信息傳至大腦，使腸道的運(yùn)動(dòng)受CNS的調(diào)控;另一方面又有其自主功能，獨(dú)立地完成對腸道的運(yùn)動(dòng)、分泌活動(dòng)、血流量的分配、水分及電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)、胃腸免疫反應(yīng)、腸肌運(yùn)動(dòng)等局部的調(diào)控，故又有腹腦或第二腦之稱。

1.2 自主神經(jīng)系統(tǒng) ANS是聯(lián)絡(luò)CNS和ENS之間的橋梁，通過交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)途徑來完成對胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)作用。多項(xiàng)研究[1]發(fā)現(xiàn)，不同亞型的IBS患者均存在ANS功能上的異常，這可能是IBS患者表現(xiàn)出不同癥狀的主要病理機(jī)制。另有研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，IBS患者的交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，副交感神經(jīng)活動(dòng)減弱。ANS一方面可通過激活肥大細(xì)胞使之脫顆粒，釋放多種活性物質(zhì)，使內(nèi)臟感覺閾值降低;另一方面, 可作用于ENS，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的緊張性發(fā)生改變，促使腸壁壓力/容積之比發(fā)生變化，引起內(nèi)臟傳入纖維的傳入沖動(dòng)增加。

1.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng) CNS對胃腸道的調(diào)節(jié)作用，主要是通過ANS和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)將調(diào)控的信息傳遞至ENS或直接作用于胃腸道的平滑肌細(xì)胞，調(diào)整各段平滑肌的活動(dòng)而實(shí)現(xiàn)的。其中，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對胃腸道的調(diào)節(jié)作用主要由下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)完成，HPA軸功能上的亢進(jìn)在研究IBS的發(fā)病機(jī)制中受到了極大重視。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[4]，IBS患者和應(yīng)激大鼠的血漿中HPA軸分泌的應(yīng)激激素都有明顯升高，應(yīng)激事件可通過影響HPA軸的功能來誘發(fā)和加重IBS患者的癥狀。研究表明，IBS患者的內(nèi)臟疼痛和腦電活動(dòng)的中樞通路不同于正常人，可能存在解剖結(jié)構(gòu)上的特異性。另有研究表明[5],在進(jìn)行直腸擴(kuò)張時(shí)，與正常人相比，IBS患者額前皮質(zhì)、右腦島皮質(zhì)、右側(cè)丘腦的激活面積和磁共振信號(hào)強(qiáng)度的變化顯著增大,但在前扣帶回皮質(zhì)區(qū)又未發(fā)現(xiàn)明顯改變,具體原因有待研究。

2 腦腸肽與IBS

腦腸肽由胃腸道內(nèi)的分泌細(xì)胞分泌，主要分布在CNS、ENS和胃腸道，是具有激素和神經(jīng)遞質(zhì)兩重功能的重要因子。既可作為腸道的肽能神經(jīng)釋放的調(diào)節(jié)介質(zhì)或神經(jīng)傳遞介質(zhì)起調(diào)節(jié)作用，又可直接作用于平滑肌細(xì)胞相應(yīng)的受體或胃腸道的感覺神經(jīng)末梢來調(diào)節(jié)腸道的運(yùn)動(dòng)和感覺，還可參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃腸道功能。大多數(shù)腦腸肽對IBS的作用并不是孤立的，而是存在著相互作用和聯(lián)系。

2.1 血管活性腸肽B 血管活性腸肽(VIP)屬于非膽堿能非腎上腺素能物質(zhì)，由28個(gè)氨基酸殘基所組成，具有抑制胃腸道環(huán)形平滑肌的作用。VIP受體(VPAC)已被克隆出了3個(gè)亞型，屬于G蛋白耦聯(lián)受體，其主要分布是在腸黏膜上皮細(xì)胞的基底側(cè)膜上。研究表明，與正常組比較，D-IBS模型組大鼠結(jié)腸組織中的VIP與VPAC1表達(dá)量均明顯增高，推測其可能是導(dǎo)致D-IBS模型大鼠產(chǎn)生腹瀉的原因之一[6]。彭蔚等[7]研究發(fā)現(xiàn)，IBS模型組VIP僅在回盲部及結(jié)腸表達(dá)增高,而脊髓后角表達(dá)無顯著差異,說明VIP可能僅參與了局部的胃腸黏膜分泌和腸道平滑肌舒張,也可能是在脊髓水平存在著負(fù)反饋調(diào)節(jié),從而使其表達(dá)趨于正常,原因有待進(jìn)一步的研究。

2.2 P物質(zhì) P物質(zhì)廣泛分布在ENS、CNS和免疫器官等部位，是由11個(gè)氨基酸所組成的多肽，其作用主要是促進(jìn)腸道蠕動(dòng)和血管擴(kuò)張，升高結(jié)腸內(nèi)壓力，刺激腸黏膜水分和電解質(zhì)的分泌，參與痛覺傳導(dǎo)等。李鐵男等[8]研究發(fā)現(xiàn)，IBS大鼠血漿中P物質(zhì)有顯著升高，與國內(nèi)外報(bào)道相符。雷濤等[9]研究發(fā)現(xiàn)，D-IBS大鼠回盲部腸組織和血清中P物質(zhì)明顯高于正常組，表明P物質(zhì)是D-IBS的發(fā)病的原因之一。Wang等[10]的實(shí)驗(yàn)顯示，C-IBS模型大鼠的CNS和ENS中P物質(zhì)的表達(dá)均異常，其分布和表達(dá)與c-fos一致，說明P物質(zhì)異常參與了IBS的發(fā)病機(jī)制。陳曉敏等[11]研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者回盲部和乙狀結(jié)腸黏膜中P物質(zhì)顯著高于正常組，并與VR1的表達(dá)呈正相關(guān)，提示P物質(zhì)的高表達(dá)參與了IBS患者的腹痛和內(nèi)臟高敏感。

2.3 降鈣素基因相關(guān)肽 降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)在心血管、運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)和消化系統(tǒng)中均有重要的作用。CGRP對胃腸血流、運(yùn)動(dòng)和分泌等起到調(diào)節(jié)作用，在胃腸道受到刺激時(shí)，CGRP可使神經(jīng)元密度發(fā)生改變。雷銀雪等[12]發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)激狀態(tài)下，血清和組織中的CGRP濃度均增高，并且在黏膜組織中的含量明顯高于血清，推測組織中CGRP可能是血清CGRP的來源之一。楊霞等[13]認(rèn)為，炎癥在感染后IBS的發(fā)生中起到了重要的作用，可能是通過CGRP和VR1的異常高表達(dá)實(shí)現(xiàn)。牛慶慧等[14]研究發(fā)現(xiàn)，D-IBS患者回盲部及乙狀結(jié)腸部位中的CGRP比正常組組高，而IBS其它分型無此差異，推測CGRP在D-IBS的發(fā)病機(jī)制中存在一定的作用。

3 腦-腸互動(dòng)與IBS

胃腸道活動(dòng)的信息傳入至CNS，并由CNS調(diào)控的相互作用，即為腦-腸互動(dòng)。已發(fā)現(xiàn)IBS患者在外周刺激時(shí)表現(xiàn)出中樞(腦)的反應(yīng)性增高，并且在中樞刺激時(shí)表現(xiàn)出內(nèi)臟(腸)的高敏感性，這就是腦-腸軸異常[18]。腦-腸軸在各各層次上的功能性障礙可能是IBS的基本發(fā)病機(jī)制，可以引起IBS產(chǎn)生不同癥狀[19]。消化道是人體重要的免疫系統(tǒng)，其黏膜層中的龐大免疫系統(tǒng)在腦-腸互動(dòng)中的作用不可被忽視，除了胃腸道神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng),腸道免疫系統(tǒng)功能的失調(diào)也同樣參與了IBS的發(fā)病[20]。陳文科等[21]研究顯示，IBS患者回盲部中的黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量和脫顆粒比例均較對照組高。這就能從腦-腸之間神經(jīng)內(nèi)分泌的免疫系統(tǒng)功能失調(diào)的角度去揭示IBS發(fā)病機(jī)制的本質(zhì)。沈駿[22]研究發(fā)現(xiàn)，在直腸充氣刺激時(shí)，D-IBS和C-IBS患者中樞的額前皮質(zhì)、腦島皮質(zhì)和丘腦的痛覺功能區(qū)興奮的程度和面積均增高，進(jìn)一步證明了腦-腸之間確實(shí)存在著必然的聯(lián)系。調(diào)查顯示[23]，精神心理因素與IBS患者的癥狀密切相關(guān)，在精神癥狀方面，女性較男性更容易表現(xiàn)出焦慮、抑郁的情緒及人際關(guān)系敏感;精神心理因素與消化道癥狀的嚴(yán)重性有關(guān)，其中，與焦慮癥有明顯關(guān)聯(lián)。王亞瑞等[24]評(píng)定了我國36例IBS患者的精神癥狀和嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)36例IBS患者均有精神癥狀表現(xiàn)，其中以焦慮癥狀最為突出。Jones等[25]研究發(fā)現(xiàn)，采用認(rèn)知行為療法可以改善IBS患者的焦慮、抑郁情緒，從而改善IBS患者的腸道癥狀。

4 小結(jié)

腦-腸軸是聯(lián)絡(luò)CNS與ENS、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的雙向交通通路。加強(qiáng)對腦-腸軸的重視，不僅有利于人們更好地理解一些胃腸疾病的發(fā)病機(jī)制，而且有利于人們加深認(rèn)識(shí)一些精神疾病在胃腸道的反應(yīng)，探索出藥物作用的新靶點(diǎn)，為提出新的治療胃腸疾病的方法和為老藥新用提供理論依據(jù)，對于基礎(chǔ)和臨床研究都有很強(qiáng)的指導(dǎo)意義。然而，基于腦-腸軸和腦-腸互動(dòng)異常的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)極其復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，現(xiàn)有的研究水平和方法決定了目前的研究有很大的局限性，并且不夠深入，僅是針對這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中的個(gè)別環(huán)節(jié)或者中間介質(zhì)進(jìn)行的研究，而網(wǎng)絡(luò)調(diào)控中究竟是什么分子在起關(guān)鍵作用，以及如何進(jìn)行調(diào)控和潛在的機(jī)制等都需要更進(jìn)一步的研究。展望未來，隨著研究技術(shù)的改進(jìn)，神經(jīng)信息學(xué)、分子生物學(xué)、醫(yī)學(xué)工程、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等領(lǐng)域的研究逐步深入，將會(huì)給IBS發(fā)病機(jī)制研究帶來新的發(fā)現(xiàn)，也將會(huì)對IBS這個(gè)功能性疾病的概念提出更多的質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。

[1]Mazurak N,Seredyuk N,Sauer H,et al. Heart rate variability in the irritable bowel syndrome: a review of the literature[J].Neurogastroenterol Motil,2012,24(3):206-216.

[2]Basilisco G. Pathogenesis of irritable bowel syndrome:current understanding[J].Recenti Prog Med,2007,98(11):543-547.

[3]Lucas A,Cobelens PM.Kavelaars A,et al.Disturbed in vitro adrenergic modulation of cytokine production in inflammatory bowel diseases in remission[J].Neuroimmunol,2007,182(1-2):195-203.

[4]Posserud I,Agerforz P,Ekman R,et al. Altered visceral perceptual and neuroen docrine response in patients with irritable bowel syndrome during mental stress[J].Gut,2004,53(8):1102-1108.

[5]Yuan YZ,Tao RJ,Xu B,et al.Functional brain imaging in irritable bowel syndrome with rectal balloon-distention by using 17A stimulates IL-8secretion,ctclooxygenase-2 expression, and cell proliferation of endometriotic stromal cells[J].Endocrinology,2008,149(3):1260-1267.

[6]許惠娟,滕超,錢永清,等.痛瀉要方對腹瀉型腸易激綜合征模型大鼠結(jié)腸組織血管活性肽及受體1表達(dá)影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2012,30(2):268-270.

[7]彭蔚,潘錦瑤,馬軍,等.痛瀉要方對腸道高敏感性大鼠模型腸組織及脊髓后角P物質(zhì)及血管活性腸肽表達(dá)的影響[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥,2009,20(9):2228-2230.

[8]李鐵男,王兵,劉影,等.菝葜提取物對腸易激綜合征大鼠血漿SP、CGRP含量的影響[J].黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),2011,39(4):26-28.

[9]雷濤,胡團(tuán)敏,黃思付.黃術(shù)灌湯液對腹瀉型腸易激綜合征大鼠肥大細(xì)胞與P物質(zhì)的影響[J].世界華人消化雜志,2012,20(3):219-233.

[10]Wang WF,Yang YS,Peng LH,et al.Alternation of substance P-containing necural pathways ina rat model of irritable bowel syndrome with rectal distension[J].Chin J Dig Dis,2006,7(4):211-218.

[11]陳曉敏,羅云,吳躍龍,等.腸易激綜合征患者結(jié)腸黏膜辣椒素受體、P物質(zhì)和肥大細(xì)胞變化的研究[J].胃腸病學(xué),2010,15(11):672-675.

[12]雷銀雪,湛先保,李兆申,等.應(yīng)激狀態(tài)下大鼠胃黏膜降鈣素基因相關(guān)肽含量的動(dòng)態(tài)變化及意義[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2007,28(5):560-561.

[13]楊霞,李延青.炎癥介導(dǎo)的外周神經(jīng)致敏在感染后腸易激綜合征發(fā)病中的作用研究[J].中國病理生理雜志，2007,23(9):1847-1849.

[14]牛慶慧,張翠萍,鞠輝,等.腸道黏膜肥大細(xì)胞和降鈣素基因相關(guān)肽在腸易激綜合征中的表達(dá)[J].世界華人消化雜志,2009,17(2):213-217.

[15]Lesurtel M,Soll C,Graf R,et al.Role of serotonin in the hepatogastrointestinal tract:an old molecule for new perspectives[J].Cell Mol Life Sci,2008,65(6):940-952.

[16]黃罡，張濤,潘鋒.基于腸黏膜肥大細(xì)胞及5-HT變化探討痛瀉藥方顆粒劑干預(yù)腹瀉型腸易激綜合征實(shí)驗(yàn)研究[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,24(2):29-33.

[17]鄒百倉,董蕾,曹銘波,等.腸易激綜合征模型大鼠的大腦和消化道中5-HT的表達(dá)和病理作用[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào),2008,9(1):42-46.

[18]林藝娟，王承黨.沿腦-腸軸探討腸易激綜合征的可能機(jī)制[J].醫(yī)學(xué)綜述,2008,14(20):3138-3141.

[19]Kennedy PJ,Clarke G,Quigley EM,et al.Gut memories: towards a cognitive neurobiology of irritable bowel syndrome[J].Neurosci Biobehav Rev,2012,36(1):310-340.

[20]楊云生.腸易激綜合征神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2002,11(4):320-322.

[21]陳文科,鄒益友,李富軍,等.腸易激綜合征精神心理因素、腸黏膜肥大細(xì)胞及5-羥色胺的變化[J].世界華人消化雜志,2007,15(1):46-50.

[22]沈駿,諸琦,袁耀宇,等.腸易激綜合征患者腦部痛覺功能區(qū)域的變化[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2005,14(2):167-171.

[23]王小云,丁努,高峰,等.腸易激綜合征患者腸外癥狀評(píng)價(jià)[J].現(xiàn)代消化及介入診療,2007,12(2):85-88.

[24]王亞瑞,陳丹麗.腸易激綜合征與精神因素的調(diào)查分析[J].河北醫(yī)學(xué),2010,16(1):70-72.

[25]Jones M,Koloski N,Boyce P,et al.Pathways connecting cognitive behavioral therapy and change in bowel symptoms of IBS[J].J Psychosom Res,2011,70(3):278-285.