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    鐵過載與糖尿病及其神經(jīng)并發(fā)癥的研究進(jìn)展

    2014-03-26 16:29:17綜述審校
    重慶醫(yī)學(xué) 2014年3期
    關(guān)鍵詞:胰島抵抗氧化應(yīng)激

    張 琳 綜述,李 競,趙 湜 審校

    (1.湖北省荊門市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 448000;2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,武漢 430060;3.湖北省武漢市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科,武漢 430014)

    鐵是人體中最豐富的過渡金屬,它既是許多含鐵蛋白發(fā)生重要生化反應(yīng)的必需元素,又能作為生物氧化損傷的催化劑,通過Fenton反應(yīng),產(chǎn)生大量高細(xì)胞毒性的羥自由基造成組織器官損傷。近年來大量研究提示鐵在2型糖尿病(T2DM)發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色,兩者之間是相互影響的,鐵代謝影響了糖代謝,而長期高血糖又損傷鐵代謝通路,在相互關(guān)系中,氧化應(yīng)激和炎癥因子可能起到樞紐作用[1]。本文就鐵過載與糖尿病及其神經(jīng)并發(fā)癥的相關(guān)性作一綜述。

    1 鐵過載概述

    鐵過載是指鐵在體內(nèi)過度沉積,導(dǎo)致重要器官的損害和功能障礙,尤其是心臟、肝臟、胰腺、垂體和關(guān)節(jié)。這是由于當(dāng)鐵供給超過鐵需求時(shí),機(jī)體內(nèi)缺乏清除過多鐵的機(jī)制,從而導(dǎo)致體內(nèi)總鐵量增高,造成組織損傷,引起毒性表現(xiàn)。

    生理情況下,成人每天從食物中攝取1~2 mg鐵。當(dāng)飲食中鐵被十二指腸和空腸上端黏膜吸收入血后,與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合,運(yùn)輸?shù)饺砀骷?xì)胞加以利用。機(jī)體鐵儲(chǔ)存量的調(diào)節(jié)主要靠小腸吸收和機(jī)體鐵需要之間的平衡[2]。當(dāng)機(jī)體缺鐵時(shí),增加了小腸對(duì)鐵的吸收;鐵負(fù)荷過多時(shí),這種調(diào)節(jié)機(jī)制卻并不完善,因此易導(dǎo)致鐵負(fù)荷水平過高,進(jìn)而促發(fā)肝臟、心血管、糖尿病等疾病。血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)能反映體內(nèi)鐵存儲(chǔ)量及機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài),是判定體內(nèi)鐵缺乏及鐵負(fù)荷過大的有效指標(biāo),通常認(rèn)為SF>300 μg/L,轉(zhuǎn)SF飽和度大于45%,即可診斷為鐵超負(fù)荷。據(jù)估計(jì),目前全世界約有幾百萬人患有鐵超負(fù)荷癥[3]。

    2 鐵過載與糖尿病

    2.1鐵過載與糖尿病相關(guān)的臨床及流行病學(xué)證據(jù) 越來越多的流行病學(xué)研究表明:不論是1型糖尿病、T2DM還是妊娠糖尿病,都有部分患者普遍存在鐵代謝指標(biāo)異常,表現(xiàn)為血清鐵、SF、轉(zhuǎn)SF飽和度顯著高于普通人群。Ren等[4]在對(duì)T2DM家系研究中發(fā)現(xiàn),SF水平由高至低依次為:T2DM患者、葡萄糖耐量降低者、糖耐量正常伴一級(jí)親屬家族史者、健康對(duì)照者,說明鐵在糖尿病發(fā)病進(jìn)程中有相當(dāng)重要的地位。雷海燕等[5]研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者SF水平顯著高于健康者,且T2DM 患者SF水平與空腹血糖、低密度脂蛋白水平及胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān),與餐后胰島素、C肽水平以及胰島素分泌指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。張惠英等[6]研究發(fā)現(xiàn)與健康人相比,單純糖尿病組和并發(fā)癥組SF含量較高,可溶性轉(zhuǎn)SF受體(sTfR)含量較低。Rajpathak等[7]也發(fā)現(xiàn)sTfR水平升高與患有糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),未來可以檢測sTfR水平,并且通過干預(yù)sTfR水平降低體內(nèi)鐵儲(chǔ)存,減少糖尿病的發(fā)病率。同時(shí),研究發(fā)現(xiàn)放血治療可引起糖化血紅蛋白(HbA1c)水平下降,胰島素分泌及胰島素敏感性得到改善[8]。經(jīng)常獻(xiàn)血者的鐵負(fù)荷下降已被證實(shí)能改善餐后高胰島素血癥,增加胰島素的敏感性,是避免發(fā)生糖尿病的一個(gè)保護(hù)因素。而在糖尿病大鼠模型中,無論飲食中有沒有加入過量的鐵,都可以引起鐵代謝異常,鐵調(diào)素與轉(zhuǎn)SF-1表達(dá)[9]。Jiang等[10]發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中鐵調(diào)素水平較高,這可能是由于血清SF和IL-6升高所致,其中鐵調(diào)素可能通過減少鐵的吸收,從而在T2DM中發(fā)揮重要作用。

    de Oliveira Otto等[11]的研究亦證明了攝取來自紅肉中的血紅素鐵,而非來源于其他,增加了患者代謝綜合征、T2DM、冠心病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回歸分析表明,隨著SF水平的升高,糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)度逐步增大,提示體內(nèi)鐵含量過高是T2DM的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。查英等[13]對(duì)1 591名老年T2DM和糖耐量受損(IGT)患者調(diào)查發(fā)現(xiàn),老年T2DM患者體內(nèi)鐵超負(fù)荷;隨著SF的升高,胰島素抵抗逐漸增加,而胰島β細(xì)胞功能呈下降趨勢(shì)。

    2.2鐵與胰島β細(xì)胞 早期就有研究發(fā)現(xiàn),鐵過載的非糖尿病及糖尿病患者胰島細(xì)胞內(nèi)鐵沉積增多,并選擇性儲(chǔ)存在胰島β細(xì)胞內(nèi),引起β細(xì)胞凋亡。1994年MacDonald等[14]在用20 mmol/L的葡萄糖溶液處理小鼠胰島細(xì)胞時(shí)意外地發(fā)現(xiàn),胰島β細(xì)胞內(nèi)存在大量的脫鐵SF,鐵離子選擇性滯留在β細(xì)胞并引起糖尿病。在我國,馮婷等[15]在正常離體大鼠胰島細(xì)胞體外灌注實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),胰島細(xì)胞經(jīng)過一定濃度(0.05 mmol/L、0.1 mmol/L)氮基三醋酸鐵(FeNTA)的培養(yǎng)液孵育5 h后,試用含16.7 mmol/L葡萄糖的刺激液灌注,胰島素分泌相與單純的高糖刺激對(duì)照組完全不同,與對(duì)照組相比,F(xiàn)eNTA組一相胰島素分泌峰值幾乎完全消失。研究表明,一定濃度的鐵負(fù)荷可能通過損害胰島素一相分泌而導(dǎo)致糖代謝的異常。Cooksey等[16]對(duì)糖尿病肥胖大鼠模型限制了飲食鐵或口服鐵螯合劑治療后,顯著增加胰島素敏感性和β細(xì)胞功能,使大鼠保持正常糖耐量,效果持久而可逆。

    2.3鐵與胰島素抵抗 胰島素抵抗在T2DM的發(fā)生和發(fā)展中扮演舉足輕重的角色。鐵過載可能正是通過胰島素抵抗途徑來參與糖尿病的發(fā)生和發(fā)展的。在伊朗德黑蘭的一個(gè)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)[17],糖尿病患者有較高的胰島素抵抗、HbA1c和血清SF,其中血清SF與胰島素抵抗、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)均呈正相關(guān),揭示了T2DM患者體內(nèi)鐵儲(chǔ)存,炎癥和胰島素抵抗之間的相關(guān)性[1]。Andrews等[18]在體外培養(yǎng)肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞時(shí),加入20、40 μmol/L鐵劑,并用20 mmol/L葡萄糖后加以誘導(dǎo),鐵過載的肝細(xì)胞增加了NF-κB,IL-6和TNF-α mRNA的表達(dá),降低Mfn-2 mRNA表達(dá);鐵過載的脂肪細(xì)胞細(xì)胞增加NF-κB的mRNA表達(dá),并降低Mfn-2的表達(dá)。其中IL-6和TNF-α是脂肪組織分泌的促炎癥細(xì)胞因子,可以導(dǎo)致胰島素抵抗,肝臟中IL-6和TNF-α通過抑制磷酸化或人胰島素受體底物1(IRS1)的泛素化誘導(dǎo)胰島素抵抗。由此可見,在胰島素抵抗的發(fā)展過程中,鐵是T2DM的危險(xiǎn)因素。Frederic等[19]研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)SF水平和轉(zhuǎn)SF飽和度與糖代謝異常呈正相關(guān),支持了鐵代謝有可能引起胰島素抵抗和T2DM發(fā)生的假設(shè)。Pollak等[20]研究發(fā)現(xiàn),具有神經(jīng)保護(hù)功能的鐵螯合化合物M30能降低肝SF水平,增加肝臟胰島素受體和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-1水平,能改善T2DM小鼠的糖耐量。

    2.4鐵代謝、糖代謝與氧化應(yīng)激 以上這些研究提示體內(nèi)鐵過載可能對(duì)糖尿病的發(fā)生、發(fā)展起到了推動(dòng)作用。其機(jī)制目前主要認(rèn)為是鐵過載引起的體內(nèi)氧化應(yīng)激所致。氧化應(yīng)激是胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的病理生理基礎(chǔ)[21]。體內(nèi)大量的鐵離子,作為生物氧化應(yīng)激損傷的催化劑,主要通過Fenton反應(yīng)(Fe2++H2O2→Fe3++OH·+OH-)產(chǎn)生具有高活性,高細(xì)胞毒性羥自由基OH·,從而引起胰島β細(xì)胞損傷,誘發(fā)胰島素抵抗和糖尿病并發(fā)癥。過量活性氧自由基可以使脂質(zhì)過氧化,膜流動(dòng)性大幅度降低,嚴(yán)重影響到細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)各種帶膜細(xì)胞器或亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)(如線粒體、溶酶體等)的物質(zhì)交換功能[22],最終導(dǎo)致細(xì)胞破裂,引起蛋白質(zhì)失活、交聯(lián)和變性;對(duì)糖類的損傷導(dǎo)致主要由糖蛋白構(gòu)成的細(xì)胞膜上各種受體功能的改變,影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。氧自由基其對(duì)細(xì)胞的損傷主要是對(duì)溶酶體、線粒體兩種細(xì)胞器產(chǎn)生破壞。肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞和胰島β細(xì)胞富含線粒體,因此容易受到氧化應(yīng)激的損傷。

    在正常的生理情況下,轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)足以結(jié)合血清中存在的大部分游離鐵離子,只有小部分血清鐵是以非轉(zhuǎn)SF結(jié)合鐵形式存在,從而保證沒有足夠游離鐵來催化氧化應(yīng)激的發(fā)生。而糖尿病患者體內(nèi)鐵代謝平衡被破壞,使循環(huán)SF和TF中鐵結(jié)合位點(diǎn)利用率顯著降低,導(dǎo)致血漿中游離鐵大量增加而致氧化應(yīng)激發(fā)生[23]。

    3 鐵過載與糖尿病神經(jīng)病變

    鐵促進(jìn)氧化應(yīng)激是神經(jīng)細(xì)胞損傷的重要病理機(jī)制,鐵主要通過芬頓化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生羥自由基等高活性自由基,這些高活性自由基使線粒體電子傳遞系統(tǒng)受損,胞內(nèi)鈣平衡紊亂,蛋白酶作用加強(qiáng),膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng),最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡及多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病[24]。在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),神經(jīng)細(xì)胞在含低濃度鐵培養(yǎng)基(5 μmol/L)中可以正常生長,而在含高濃度鐵的培養(yǎng)基(≥10 μmol/L)中,7 d以后就出現(xiàn)大量死亡,這些細(xì)胞死亡的原因是由于鐵濃度的增高誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)所致。隨著鐵濃度增加,神經(jīng)元死亡率增加,丙二醛的含量增加,這些結(jié)果說明,高濃度鐵培養(yǎng)的神經(jīng)元死亡可能是由于鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)所致,鐵過載可能加速了神經(jīng)元的衰老和死亡。

    氧自由基的活性升高,已證明與糖尿病及血管并發(fā)癥的病因有關(guān)[25]。最近的研究表明,神經(jīng)內(nèi)膜灌注受損是實(shí)驗(yàn)性糖尿病神經(jīng)纖維功能障礙的主要原因。自由基清除劑治療,防止了對(duì)糖尿病大鼠神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常的發(fā)展。在體外實(shí)驗(yàn)表明,由過渡金屬離子催化的葡萄糖自氧化反應(yīng)是糖尿病自由基的潛在來源。早在1995年Cameron等發(fā)現(xiàn)去鐵胺可以恢復(fù)糖尿病大鼠運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度,坐骨神經(jīng)血流灌注及神經(jīng)滋養(yǎng)血管的內(nèi)皮依賴性舒張功能。在大鼠誘導(dǎo)糖尿病后2個(gè)月,其坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度減少了20%,而有90%在去鐵胺治療2周后恢復(fù)正常。大鼠坐骨神經(jīng)的神經(jīng)營養(yǎng)內(nèi)膜血流量患糖尿病后減少45%,但可被去鐵胺完全矯正。相比之下,去鐵胺對(duì)非糖尿病大鼠血流傳導(dǎo)速度則沒有影響。因此,由過渡金屬代謝紊亂催化的葡萄糖自氧化反應(yīng)所產(chǎn)生的活性氧自由基是糖尿病早期神經(jīng)血管病變的主要原因。2001年Cameron等[26]又繼續(xù)深化了這個(gè)實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠在8周后,坐骨神經(jīng)血流量和傳導(dǎo)速度分別減少了48.3%和19.9%。靜脈注射了2周羥乙基淀粉去鐵胺后,可以糾正這些現(xiàn)象。若只注射淀粉是無效的,在注射去鐵胺第一天神經(jīng)血流量迅速增加,第9天時(shí)達(dá)到正常血流速度,到第27天時(shí)又下降至糖尿病神經(jīng)血流量水平。相比之下,神經(jīng)傳導(dǎo)速度改變則較慢,到第6天時(shí)達(dá)到正常傳導(dǎo)速度,27 d時(shí)又下降至糖尿病水平。這說明鐵的催化反應(yīng)在實(shí)驗(yàn)性糖尿病神經(jīng)血管病變中發(fā)揮了重要作用。在人體體內(nèi)試驗(yàn)中,亦獲得如此效果。但是糖尿病神經(jīng)病變、鐵代謝水平、氧化應(yīng)激三者是否相關(guān)尚無明確證據(jù),目前關(guān)于這方面研究較少。

    綜上所述,鐵過載與糖尿病及其神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展都有著十分密切的關(guān)系。但確切的機(jī)制尚未明確闡明,有待進(jìn)一步研究和探討。

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