微生態(tài)制劑在呼吸和危重癥疾病中的應(yīng)用進(jìn)展＊

李 健 綜述，劉大鷹 審校

（廣西壯族自治區(qū)柳州市柳鐵中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科 545007）

微生態(tài)制劑是由調(diào)理微生態(tài)失調(diào)、保持微生態(tài)平衡、提高宿主健康水平或增進(jìn)健康狀態(tài)的益生菌及其代謝產(chǎn)物和促進(jìn)物質(zhì)制成的制劑，可達(dá)到防病治病、增進(jìn)健康的目的，包括益生菌、益生元、合生元［1］。常用的微生態(tài)制劑包括復(fù)合乳酸菌膠囊、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（金雙歧）、口服酪酸梭菌活菌片等，微生態(tài)制劑多用于治療消化不良和腹瀉。近年來大量研究顯示，微生態(tài)制劑具有降低炎癥介質(zhì)、抗菌、增強(qiáng)免疫功能的作用，而且微生態(tài)制劑在呼吸內(nèi)科和危重癥疾病中的應(yīng)用研究也取得了較大的進(jìn)展?，F(xiàn)就微生態(tài)制劑的作用機(jī)制和在呼吸和危重癥疾病中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 微生態(tài)制劑的作用機(jī)制

1.1 微生態(tài)制劑對腸道菌群的調(diào)節(jié) 益生菌可通過對腸道菌群的調(diào)節(jié)來發(fā)揮其對機(jī)體有益作用，由此益生菌可治療與菌群失調(diào)有關(guān)的諸多疾病［2］。益生菌具有定植性、排他性及繁殖性，通過磷壁酸與腸黏膜上皮細(xì)胞相互作用而密切結(jié)合，與其他厭氧菌一起占據(jù)腸黏膜表面，共同形成一道生物學(xué)屏障，提高上皮細(xì)胞的防御能力。補(bǔ)充益生菌使原籍菌重新成為優(yōu)勢菌群，并與致病菌競爭附著及強(qiáng)固腸黏膜細(xì)胞間的緊密連接，提高黏膜對致病菌的免疫應(yīng)答，保護(hù)和穩(wěn)定黏膜屏障；同時益生菌與腸黏膜上皮細(xì)胞受體結(jié)合，由于空間位阻作用而阻止了致病菌或條件致病菌與腸黏膜上皮細(xì)胞的再黏附，使腸道微生態(tài)環(huán)境恢復(fù)正常，菌群間的平衡與交互抑制重新穩(wěn)定，菌群失調(diào)糾正，腸黏膜屏障作用重現(xiàn)［3］。

1.2 降低炎癥介質(zhì) 研究表明，微生態(tài)制劑具有降低炎癥介質(zhì)作用。周麗紅等［4］給非酒精性脂肪性肝炎大鼠模型使用金雙歧進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果，與模型組相比，大鼠腫瘤壞死因子－α（TNF－α）及內(nèi)毒素水平明顯降低。另一項(xiàng)研究［5］是給肝硬化患者予以微生態(tài)制劑聯(lián)合莫沙必利治療12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)微生態(tài)制劑組血漿內(nèi)毒素、IL－2、IL－6及 TNF－α水平顯著降低。以上研究提示微生態(tài)制劑降低了肝炎、肝硬化患者血漿內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)，這可能是微生態(tài)制劑具有抗炎性反應(yīng)作用的機(jī)制。

1.3 抗菌作用 研究顯示，乳酸菌可產(chǎn)生一些有抗菌作用的物質(zhì)，如有機(jī)酸、游離脂肪酸、過氧化氫、氨和細(xì)菌素等。Klarin等［6］將50例機(jī)械通氣危重患者隨機(jī)分為兩組，一組給予0.1%氯已定清潔口腔，另一組給予口服植物乳桿菌299，在口咽標(biāo)本中，植物乳桿菌299組有8例，氯已定組有13例檢出潛在的病原菌（P＝0.13）。對氣管分泌物的分析亦得出相似的結(jié)論，提示在口腔護(hù)理中，植物乳桿菌299和氯已定清除潛在的病原菌效果沒有差別。

1.4 增強(qiáng)機(jī)體免疫功能 微生態(tài)制劑可刺激宿主的免疫應(yīng)答，增強(qiáng)體液免疫和細(xì)胞免疫。研究顯示，樹突狀細(xì)胞和細(xì)菌的相互作用是控制乳酸菌制劑胃腸道外免疫效應(yīng)的關(guān)鍵。動物實(shí)驗(yàn)［7］證明，給老鼠喂戊糖乳桿菌能顯著增強(qiáng)脾細(xì)胞的自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞活性，增強(qiáng)NK1.1陽性NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞產(chǎn)生IFN－γ。IFN－γ產(chǎn)生的增加不是通過戊糖乳桿菌直接作用于NK細(xì)胞，而是通過Toll樣受體2和（或）Toll樣受體4依賴的乳酸桿菌和樹突狀細(xì)胞相互作用，從而誘導(dǎo)CD11c＋樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生IL－12而實(shí)現(xiàn)的。另外，肺泡巨噬細(xì)胞是抵抗病原微生物侵入下呼吸道的第一道防線，研究證明口服干酪乳酸桿菌能劑量依賴地增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬能力［8］。

1.5 營養(yǎng)作用 微生態(tài)制劑中的有益細(xì)菌經(jīng)過體內(nèi)生化作用參與多種維生素代謝，產(chǎn)生人體所需的葉酸、生物素、煙酸、泛酸、維生素B1等多種物質(zhì)。所以，可通過補(bǔ)充益生菌增加腸道內(nèi)正常菌群數(shù)量來糾正機(jī)體營養(yǎng)不良［9］。

2 微生態(tài)制劑在呼吸內(nèi)科疾病中的應(yīng)用

2.1 防治抗菌藥物相關(guān)性腹瀉（antibiotic－associated diarrhea，AAD） 近年來，隨著廣譜抗菌藥物在呼吸內(nèi)科的濫用，導(dǎo)致腸道內(nèi)正常菌群減少，難辨梭狀芽孢桿菌異常繁殖，使AAD成為常見病。許多小規(guī)模開放性微生態(tài)制劑治療的研究結(jié)果顯示，微生態(tài)制劑可降低AAD的發(fā)生率。鄧媛等［10］選擇患有嚴(yán)重肺和（或）腹腔感染患者150例，隨機(jī)分為雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療（A組，50例）、金雙歧（B組，50例）及對照組（C組，50例），結(jié)果C組患者AAD發(fā)生率（24%）明顯高于A、B兩組（P＜0.01）。在對呼吸危重癥患者的研究中，也發(fā)現(xiàn)微生態(tài)制劑有類似的效果。王傳湄等［11］給住ICU的慢性阻塞性肺疾病患者應(yīng)用益生菌治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益生菌治療組腹瀉發(fā)生率為12.50%，對照組為40.43%（P＜0.05），且益生菌治療組菌群失調(diào)患者例數(shù)明顯少于對照組（P＜0.05），提示在呼吸科長期、大量使用抗生素的患者，其AAD的發(fā)生率明顯增高，而上述研究提示，微生態(tài)制劑具有防治AAD的作用。

2.2 對哮喘患者的影響 近年來，由于工業(yè)化國家抗菌藥物的使用和飲食結(jié)構(gòu)的不同造成腸道菌群的紊亂，導(dǎo)致微生物介導(dǎo)的免疫耐受機(jī)制紊亂，從而導(dǎo)致過敏性疾病的發(fā)生率升高，包括哮喘［12］。臨床試驗(yàn)表明，在胎兒期和出生后早期，給母親服用乳酸桿菌，如鼠李糖乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌，對預(yù)防和治療兒童早期遺傳性過敏性疾病有效［13］。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，口服某種乳酸桿菌能調(diào)節(jié)呼吸道的過敏反應(yīng)［14］。然而，另外一些實(shí)驗(yàn)提示相同的益生菌株在降低變應(yīng)性疾病的發(fā)生率和嚴(yán)重性方面沒有明顯的益處［15］。還應(yīng)當(dāng)指出，迄今為止，在變應(yīng)性疾病高危的兒童實(shí)驗(yàn)中，還沒有益生菌能顯著降低哮喘發(fā)病率的報道。提示微生態(tài)制劑對哮喘發(fā)病機(jī)制的影響還需要進(jìn)行多中心、隨機(jī)、對照實(shí)驗(yàn)加以研究。

2.3 在呼吸道感染中的應(yīng)用 研究發(fā)現(xiàn)，某些乳酸菌對呼吸道和胃腸道感染有保護(hù)性作用［16］，可降低健康和住院兒童呼吸道感染的發(fā)生率［17］。動物實(shí)驗(yàn)顯示，鼻內(nèi)給予乳酸菌制劑可降低呼吸道病原體感染率［18］。然而，益生菌發(fā)揮上述作用并不需要直接接觸呼吸道黏膜，而是通過與實(shí)驗(yàn)動物腸道淋巴組織（如腸道集合淋巴結(jié)細(xì)胞）相互作用起到使實(shí)驗(yàn)動物免受呼吸道感染的作用，從而間接增強(qiáng)呼吸道免疫力［19］。不論是通過鼻腔還是口服給予益生菌治療，其保護(hù)作用主要是通過上調(diào)氣道黏膜的NK細(xì)胞和（或）巨噬細(xì)胞的活力來實(shí)現(xiàn)的［20］。

3 在危重癥患者中的應(yīng)用

3.1 在防治呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）中的應(yīng)用 近年來，隨著呼吸機(jī)，特別是有創(chuàng)呼吸機(jī)的廣泛應(yīng)用，VAP的發(fā)生率顯著提高。研究表明，使用益生菌治療可降低VAP的發(fā)生率。Lee等［21］將138例機(jī)械通氣患者隨機(jī)分為2組，分別給予服用乳酸桿菌和安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑組對比，乳酸桿菌組患者VAP發(fā)生率顯著降低（P＝0.007）；艱難梭菌相關(guān)腹瀉發(fā)生率顯著降（P＝0.02）；與安慰劑組對比，乳酸桿菌組患者使用抗菌藥物治療VAP的時間顯著縮短（P＝0.05），未發(fā)現(xiàn)使用益生菌相關(guān)的不良反應(yīng)。Forestier等［22］發(fā)現(xiàn)，給上呼吸機(jī)的患者鼻飼乳酸菌制劑可以延緩呼吸道感染假單胞菌，與安慰劑組比較，鼻飼乳酸菌組患者VAP發(fā)生率顯著降低（P＜0.05）。微生態(tài)制劑的應(yīng)用，給VAP的防治提供了新的有效手段。

3.2 微生態(tài)制劑在其他危重癥中的應(yīng)用 研究顯示，微生態(tài)制劑對危重病患者胃腸功能障礙具有較好的治療作用，可明顯降低多器官功能不全的發(fā)生率和病死率。魏煒［23］將96例住ICU胃腸功能障礙的危重病患者分為金雙歧治療組（56例）和對照組（40例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)金雙歧治療組多器官功能不全的發(fā)生率和病死率均顯著低于對照組（P＜0.01）。Tan等［24］將52例創(chuàng)傷性顱腦損傷、格拉斯哥昏迷評分在5～8分的患者分為益生菌治療組和對照組，結(jié)果與對照組比較，益生菌治療組血清IL－12／p70、IFN－γ顯著升高，而IL－4、IL－10水平顯著降低，而急性生理和慢性健康狀況評分Ⅱ和序貫器官衰竭評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。另外，益生菌治療組院內(nèi)活動性肺炎發(fā)生率和住ICU時間顯著低于對照組。然而，兩組患者28 d病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

4 微生態(tài)制劑的風(fēng)險

實(shí)驗(yàn)證明，使用益生菌不會增加腹瀉的發(fā)生率［25］。但是微生態(tài)制劑的應(yīng)用是存在風(fēng)險的。一個風(fēng)險是乳酸菌的定植和過度生長，特別是給因重病而導(dǎo)致免疫抑制的患者使用益生菌活菌制劑，這些患者會發(fā)生益生菌定植，從而發(fā)生益生菌相關(guān)性疾病。

綜上所述，微生態(tài)制劑的種類繁多，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，其作用不僅僅局限于治療消化道疾病，其具有降低炎癥介質(zhì)、抗菌和提高機(jī)體免疫力的作用，大大地拓寬了微生態(tài)制劑的應(yīng)用領(lǐng)域。其在VAP、哮喘、肺部感染和危重癥疾病的治療方面的應(yīng)用研究取得了較大的進(jìn)展，給呼吸系統(tǒng)疾病的治療研究指出了新的研究方向。微生態(tài)制劑在其他呼吸系統(tǒng)疾病的應(yīng)用報道國內(nèi)外很少見，可以通過相關(guān)的研究加以闡明，但要注意防治微生態(tài)制劑相關(guān)性疾病。

［1］熊德鑫.現(xiàn)代微生物學(xué)［M］.北京：中國科學(xué)技術(shù)出版社，2000：58.

［2］Ng SC，Hart AL，Kamm MA，et al.Mechanisms of action of probiotics：recent advances［J］.Inflamm Bowel Dis，2009，15（2）：300－310.

［3］王曦鐘，呂益中，粱永權(quán)，等.微生態(tài)制劑與胃腸黏膜屏障［J］.中國基層醫(yī)藥，2005，2（12）：217－218.

［4］周麗紅，趙彩彥，王瑋，等.微生態(tài)制劑對非酒精性脂肪性肝炎的干預(yù)作用及其機(jī)制［J］.中華消化雜志，2010，30（10）：769－780.

［5］田峰，饒芳，梁少紅，等.微生態(tài)制劑聯(lián)合莫沙必利治療肝硬化患者內(nèi)毒素血癥的臨床研究［J］.中國醫(yī)藥指南，2010，8（24）：98－100.

［6］Klarin B，Molin G，Jeppsson B，et al.Use of the probiotic Lactobacillus plantarum 299to reduce pathogenic bacteria in the oropharynx of intubated patients：a randomised controlled open pilot study［J］.Crit Care，2008，12（6）：R136.

［7］Koizumi S，Wakita D，Sato T，et al.Essential role of Tolllike receptors for dendritic cell and NK1.1（＋）cell－dependent activation of type 1immunity by Lactobacillus pentosus strain S－PT84［J］.Immunol Lett，2008，121（2）：173－174.

［8］Villena J，Barbieri N，Salva S，et al.Enhanced immune response to pneumococcal infection in malnourished mice nasally treated with heat－killed Lactobacillus casei［J］.Microbiol Immunol，2009，53（11）：636－646.

［9］DeLegge MH.Enteral feeding［J］.Curr Opin Gastroenterol，2008，24（2）：184.

［10］鄧媛，吳建明.微生態(tài)制劑預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床研究［J］.醫(yī)學(xué)臨床研究，2009，26（10）：1804－1808.

［11］王傳湄，徐麗丹，賴小燕，等.加用益生菌腸內(nèi)營養(yǎng)對預(yù)防COPD患者菌群失調(diào)性腹瀉的臨床觀察［J］.臨床肺科雜志，2010，15（3）：332－333.

［12］Noverr MC，Huffnagle GB.The microflora hypothesis′of allergic diseases［J］.Clin Exp Allergy，2005，35（12）：1511－1520.

［13］Weston S，Halbert A，Richmond P，et al.Effects of probi－otics on atopic dermatitis：a randomised controlled trial［J］.Arch Dis Child，2005，90（9）：892－897.

［14］Hougee S，Vriesema AJ，Wijering SC，et al.Oral treatment with probiotics reduces allergic symptoms in ovalbumin－sensitized mice：a bacterial strain comparative study［J］.Int Arch Allergy Immunol，2010，15（12）：107－117.

［15］Vliagoftis H，Kouranos VD，Betsi GI，et al.Probiotics for the treatment of allergic rhinitis and asthma：systematic review of randomized controlled trials［J］.Ann Allergy Asthma Immunol，2008，101（6）：570－579.

［16］Goldin BR，Gorbach SL.Clinical indications for probiotics：an overview［J］.Clin Infect Dis，2008，46（12）：96－100.

［17］Hojsak I，Abdovic S，Szajewska H，et al.Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections［J］.Pediatrics，2010，125（5）：1171－1177.

［18］Izumo T，Maekawa T，Ida M，et al.Effect of intranasal administration of Lactobacillus pentosus S－PT84on influenza virus infection in mice［J］.Int Immunopharmacol，2010，10（9）：1101－1106.

［19］Harata G，He F，Kawase M，et al.Differentiated implication of Lactobacillus GG and L.gasseri TMC0356to immune responses of murine Peyer′s patch［J］.Microbiol Immunol，2009，53（8）：475－480.

［20］Izumo T，Maekawa T，Ida M，et al.Effect of intranasal administration of Lactobacillus pentosus S－PT84on influenza virus infection in mice［J］.Int Immunopharmacol，2010，10（9）：1101－1106.

［21］Lee E，Marin H，Thomas B，et al.Probiotic prophylaxis of ventilator－associated pneumonia：a blinded，randomized，controlled trial［J］.Am J Respir Crit Care Med，2010，182（8）：1058－1064.

［22］Forestier C，Guelon D，Cluytens V，et al.Oral probiotic and prevention of pseudomonas aeruginosa infections：a randomized，double－blind，placebo－controlled pilot study in intensive care unit patients［J］.Crit Care，2008，12（3）：1269.

［23］魏煒.微生態(tài)制劑對危重病患者胃腸功能障礙的治療作用［J］.臨床外科雜志，2008，16（6）：406－408.

［24］Tan M，Zhu JC，Du J，et al.Effects of probiotics on serum levels of Th1／Th2cytokine and clinical outcomes in severe traumatic brain－injured patients：aprospective randomized pilot study［J］.Crit Care，2011，15（6）：290.

［25］Barraud D，Blard C，Hein F，et al.Probiotics in the critically ill patient：a double blind，randomized，placebo－controlled trial［J］.Intensive Care Med，2010，36（9）：1540－1547.