血脂異常與糖尿病心血管疾病的研究進展

陳海蘭，高 宇

(1.承德醫(yī)學院,河北承德 067000;2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科)

在一項對中國20歲以上成年糖尿病患者的流行調(diào)查中統(tǒng)計，糖尿病患病率為9.7%，糖尿病前期的患病率為15.5%。糖尿病被稱為是威脅我國人類健康的主要“殺手”，其每年的發(fā)病率呈現(xiàn)出快速的上升趨勢。在糖尿病的患者中，屬于2型糖尿病患者占據(jù)了90%以上，而心血管疾病又是2型糖尿病患者致殘、致死的主要原因。中國的心臟調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約80%的冠心病患者合并有血糖升高。脂質(zhì)代謝紊亂是2型糖尿病患者普遍具有的臨床特點，脂質(zhì)紊亂可以使2型糖尿病患者的血管內(nèi)皮受損,發(fā)生慢性的血管炎癥反應，促使冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成，進而發(fā)生心血管疾病?？梢?，脂代謝紊亂與2型糖尿病心血管疾病的發(fā)生有著密切的相關性[1-2]。本文對其二者的關系做如下綜述。

1 2型糖尿病患者脂質(zhì)紊亂的特點及發(fā)生機制

血脂異常一般是指血漿中的總膽固醇(TC)升高、低密度脂蛋白(LDL-C)升高、高密度脂蛋白(HDL-C)降低、甘油三酯(TG)升高。2型糖尿病患者由于存在胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗而出現(xiàn)高血糖。臨床研究結(jié)果顯示，與正常對照組相比，2型糖尿病患者還常常伴有TG、TC、LDL-C、ApoB的升高和HDL-C、ApoA1的下降，并且隨著糖尿病病程的進展，脂代謝紊亂越來越明顯[3]?？梢姡葝u素的相對缺乏—胰島素抵抗也促使脂代謝紊亂的發(fā)生。

2型糖尿病患者的脂質(zhì)代謝紊亂與胰島素抵抗有著密切的關系。(1)正常生理狀態(tài)下，胰島素抑制肝脂酶的活性，肝脂酶能促進脂蛋白中的TG的分解;胰島素抵抗時，其活性增加，導致大量的TG分解，產(chǎn)生大量的游離脂肪酸(FFA)，并釋放入血;FFA在肝臟作為底物合成極低密度脂蛋白(VLDL)，而VLDL又在肝脂酶的誘導下轉(zhuǎn)變成LDL-C，故FFA的升高間接引起血漿中LDL-C升高[4]。(2)胰島素抵抗同樣引起細胞內(nèi)脂溶酶活性增加，使脂肪細胞中的TG大量分解，生成FFA，在此過程中，體內(nèi)一些細胞因子也隨著發(fā)生變化，如脂聯(lián)素減低、IL-6升高、TNF-а升高等。研究表明[5]，脂聯(lián)素降低、TNF-а升高均可促進胰島素抵抗的發(fā)生，間接導致糖尿病患者的脂質(zhì)紊亂。(3)胰島素抵抗可抑制ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白A1，又稱膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白，其可介導細胞內(nèi)的游離膽固醇轉(zhuǎn)運至胞外，與高密度載脂蛋白顆粒結(jié)合形成HDL-C，參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運。所以，發(fā)生胰島素抵抗時，使膽固醇的胞外流出受阻，減少了HDL-C的生成，引起血漿中HDL-C減低。(4)2型糖尿病的高糖環(huán)境使體內(nèi)產(chǎn)生大量糖基化終末產(chǎn)物，同時也產(chǎn)生了大量的氧自由基，sLDL在體內(nèi)極易被氧化，所以，體內(nèi)生成大量氧化低密度脂蛋白(OXLDL)。研究表明[6]，OXLDL具有較強的致動脈粥樣硬化作用。

2 脂代謝紊亂與2型糖尿病心血管疾病的關系

糖尿病患者與非糖尿病患者相比，其患心血管疾病的風險性增加2-4倍，且患者發(fā)病年齡更早，病灶更嚴重、更廣泛，預后也更差。所以，對糖尿病心血管疾病的病理機制研究，一直是內(nèi)分泌科和心血管科首要的問題。隨著相關研究的不斷深入，我們知道血脂異常不但是糖尿病的繼發(fā)性改變，也是心血管疾病病理生理基礎-動脈粥樣硬化斑塊形成的主要原因[7]。

2型糖尿病患者由于胰島素抵抗，使體內(nèi)產(chǎn)生了大量的LDL-C，在高糖、高氧化環(huán)境下，LDL-C被氧化修飾成OXLDL，LDL-C的體外清除主要是通過LDL受體途徑，因LDL-C與OXLDL的分子結(jié)構(gòu)不同，使OXLDL的清除不能通過結(jié)合LDL受體清除，而只能是通過與巨噬細胞及血管內(nèi)皮細胞表面上清道夫受體結(jié)合被攝入細胞清除，這樣使大量的膽固醇沉積在巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞中，促使大量泡沫細胞的生成。動脈粥樣硬化形成的第一步是巨細胞源性泡沫細胞的形成，而泡沫細胞形成的關鍵一步是對低密度脂蛋白的氧化修飾產(chǎn)物-氧化低密度脂蛋白的攝取，證實了氧化低密度脂蛋白的增多促使動脈粥樣硬化斑塊的形成[8-9]。在致動脈粥樣硬化斑塊形成的諸多因素中，血管的慢性炎癥反應被視為2型糖尿病心血管疾病發(fā)生的主要原因。氧化低密度脂蛋白顆粒能產(chǎn)生不穩(wěn)定的氧自由基，如果活性氧的生產(chǎn)超過一個生物系統(tǒng)的解毒能力，那么這種“氧化應激”可以引起炎癥反應，從而可以損傷細胞。此外，氧化低密度脂蛋白能降低NO的生物利用度，破壞內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達，并且能激活P38絲裂原活化蛋白激酶，使P38蛋白激酶活化，促使細胞發(fā)生炎癥反應，促進血管粥樣硬化斑塊的形成。所以，氧化低密度脂蛋白與2型糖尿病心血管疾病的發(fā)生有著密切的關系。有關文獻報道[10-12]，在動脈粥樣硬化的病灶及循環(huán)的血液中有增多的氧化低密度脂蛋白，特別是在有穩(wěn)定性型冠心病及急性冠脈綜合征的患者中，證實了上述觀點。

HDL-C具有抗炎、抗氧化的作用。在一項對健康男性的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)[13]，HDL-C能抑制LDL-C的氧化，降低氧化低密度脂蛋白的生成，而且在研究報告中也指出，HDL-C能保護LDL-C免被氧化修飾成OXLDL，證實了HDL-C與心血管疾病存在負相關的關系，表明高密度脂蛋白的升高對粥樣硬化的形成有保護作用。另外，2型糖尿病患者中膽固醇酯化轉(zhuǎn)移蛋白的活性增加，促使富含TG的HDL生成，在肝酯酶作用下，HDL中的TG分解增加，產(chǎn)生了大量小而密的HDL，而這種HDL能快速地被腎臟清除，導致體內(nèi)HDL的降低，促進了動脈粥樣硬化斑塊形成。由此可見，HDL-C具有抗炎、抗氧化、促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運、保護血管內(nèi)皮細胞功能、抗血栓形成等作用，對2型糖尿病心血管疾病的發(fā)生具有保護作用。

因此，2型糖尿病的脂代謝紊亂(LDL-C、OXLDL升高和HDL-C的降低)對心血管疾病的發(fā)生發(fā)揮著重要的作用。

3 糖尿病心血管疾病的早期防治

2型糖尿病心血管疾病的發(fā)生與多種危險因素有關，能去除危險因素及降低危險因素程度的措施是理想的防治手段。在包含了FIELD、CARDS、HPS等大型研究薈萃分析，還有在包括ACCORD研究的亞組分析結(jié)果中均表明，調(diào)脂治療能降低糖尿病心血管疾病的發(fā)生[14]。調(diào)脂方法主要包括對生活方式的干預及調(diào)脂藥物的應用，生活方式的干預主要是“三低一高”:低脂、低熱量、低鹽、高纖維素，同時最好每天適度鍛煉30分鐘，這樣可以使冠心病的發(fā)生率降低約50%[15]。調(diào)脂藥物—他汀類藥物(阿托伐他汀鈣片)被臨床上堪稱為防治糖尿病心血管疾病的一線藥，因該類藥物具有改善和恢復血管內(nèi)皮、穩(wěn)定粥樣斑塊、減少氧化應激、抗炎及抗血栓形成等多種作用[16-18]。研究發(fā)現(xiàn)[19]，他汀類藥物由于顯著改善血管內(nèi)皮功能，能在短期內(nèi)降低2型糖尿病患者體內(nèi)的氧化低密度脂蛋白水平，預防血管早期發(fā)生粥樣硬化。但是也有臨床試驗證實，接受他汀類藥物治療的患者發(fā)生心血管疾病的風險仍然很高，發(fā)現(xiàn)可能與高密度脂蛋白水平的降低有關。可見，他汀類藥物的不足之處是它只顯著了降低LDL-C水平，“剩留風險”并未同時糾正，如高TG、低HDL-C、高非HDL-C和高apoB等。弗雷明漢在很早時就提出，HDL-C是心血管疾病風險最高的脂類因素[20]。在一些流行病學的研究中早已證實，HDL-C與心血管疾病的風險呈負相關。而貝特類藥物通過PPARα減少VLDL的生成、提高脂蛋白酯酶的活性，在減少LDL-C生成的同時，升高HDL-C水平，能降低2型糖尿病心血管疾病的發(fā)生。雖然，在最新的2010年美國的糖尿病協(xié)會指南和《中國成人血脂異常防治指南》中均提出，在甘油三酯不明顯升高的情況下，首先應用他汀類藥物減低糖尿病患者的LDL-C水平，如果血脂仍未達標可考慮聯(lián)合應用其它調(diào)脂藥物。但是，在ACCORD血脂分支研究結(jié)果提示[14]，他汀類與貝特類聯(lián)合組與單用他汀類藥物相比，并未顯著降低患者心血管疾病的發(fā)生?？梢?，糖尿病患者的調(diào)脂治療面臨著強大的挑戰(zhàn)。

4 前景與展望

如何早期防治2型糖尿病心血管疾病的發(fā)生，一直是臨床工作者不斷討論的話題，也是難解決的問題。氧化低密度脂蛋白在動脈粥樣硬化形成過程中起著關鍵性的作用，所以，能直接或間接降低氧化低密度脂蛋白產(chǎn)生的治療方案，就會直接或間接地延緩、阻止動脈粥樣硬化發(fā)生。雖然氧化應激對2型糖尿病患者氧化低密度脂蛋白的產(chǎn)生起著重大的作用，但是抗氧化治療一直存在著爭議。脂聯(lián)素是臨床學者目前研究的熱門課題，它是由白色脂肪組織特異表達分泌的，可促進脂肪酸的代謝，降低體內(nèi)TG和FFA的生成，與胰島素的敏感指數(shù)存在正相關的關系，在脂肪細胞中，氧化應激抑制了脂聯(lián)素產(chǎn)生，抗氧化應激可以增加脂聯(lián)素水平改善胰島素抵抗，同時發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以保護氧化應激所致的血管內(nèi)皮損傷和冠心病，是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的重要生物學標志物[21]。但是，應用脂聯(lián)素治療是否能降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的病死率尚待近一步臨床證實。

[1] Escobedo-dela Pe?a J,Buitrón-Granados LV,Ramírez-Martínez JC,et al.Diabetes in Mexico. CARMELA study[J].Cir Cir,2011,79(5):424-431.

[2] Purnell JQ,Zinman B,Brunzell JD,et al.The effect of excess weight gain with intensive diabetes mellitus treatment on cardiovascular disease risk factors and atherosclerosis in type 1 diabetes mellitus:results from the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study (DCCT/EDIC) study[J].Circulation,2013,127(2):180-187.

[3] 朱永華,姜慶波.2型糖尿病患者的血脂改變與血糖值變化的相關性分析[J].國際檢驗醫(yī)學雜志[J].2012,33(9):1132-1133.

[4] Su J,Hua X,Vikstr?m M,et al.Low levels of IgM antibodies to oxidized cardiolipin increase and high levels decrease risk of cardiovascular disease among 60-year olds:a prospective study[J].BMC Cardiovasc Disord,2013,13:1.

[5] Dantas AP,Fortes ZB,de Carvalho MH.Vascular disease in diabetic women:why do they miss the female protection?[J].Experimental Diabetes Research,2012,13(3):324-326.

[6] Sugimoto K,Rakugi H.Standard control for diabetes in older adults based on practice guidelines-the target values of blood glucose,blood pressure and lipids[J].Nihon Rinsho,2013,71(11):1913-1920.

[7] Chew BH,Ismail M,Lee PY,et al.Determinants of uncontrolled dyslipidaemia among adult type 2 diabetes in Malaysia:the Malaysian Diabetes Registry 2009[J].Diabetes Res Clin Pract,2012,96(3):339-347.

[8] Xia F,Li R,Wang C,et al.IRGM1 regulates oxidized LDL uptake by macrophage via actin-dependent receptor internalization during atherosclerosis[J].Sci Rep,2013,13(4):1867-1868.

[9] Cheriyan J,Webb AJ,Sarov-Blat L,et al.Inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase improves nitric oxide-mediated vasodilatation and reduces in flammation in hypercholesterolemia[J].Circulation,2011,123(5):515-523.

[10] Bays HE,Evans JL,Maki KC,et al.Chitin-glucan fiber effects on oxidized low-density lipoprotein:a randomized controlled trial[J].Eur J Clin Nutr,2013,67(1):2-7.

[11] Kitajima S, Furuichi K, Wada T.Impact of dyslipidemia on the onset and progression of diabetic complications[J].Nihon Jinzo Gakkai Shi,2013,55(7):1280-1286.

[12] Yang Z,Xing X,Xiao J,et al.Prevalence of cardiovascular disease and risk factors in the Chinese population with impaired glucose regulation:the 2007-2008 China national diabetes and metabolic disorders study[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2013,121(6):372-374.

[13] Kimak E,Ha?abi? M,Baranowicz-G?szczyk I,et al.Association between moderately oxidized low-density lipoprotein and highdensity lipoprotein particle subclass distribution in hemodialyzed and post-renal transplant patients[J].J Zhejiang Univ Sci B,2011,12(5):365- 371.

[14] Ginsberg HN,Elam MB,Lovato LC,et al.Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes Mellitus[J].N Engl J Med,2010,362(17):1563-1574.

[15] 李明珠.2型糖尿病伴血脂異常的防治研究進展[J].中國社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學專業(yè)),2011,13(25):13-14.

[16] Kigawa Y,Suzuki T,Oba K.Overview of drug therapy in elderlydiabetic patients[J].Nihon Rinsho,2013,71(11):1982-1986.

[17] Simonyi G.Statins and the risk of diabetes[J].Orv Hetil,2013,154(43):1691-1695.

[18] Sasaki J,Miwa T,Odawara M.Administration of highly puri fied eicosapentaenoic acid to statin-treated diabetic patients further improves vascular function[J].Endocr J,2012,59 (4):297-304.

[19] Akalin A,Temiz G,Akcar N,et al.Short term effects of atorvastatin on endothelial functions and oxidized LDL levels in patients with type 2 diabetes[J].Endocr,2008,55(5):861-866.

[20] Miyares MA, Davis K.Patient considerations and clinical impact of cholesteryl ester transfer protein inhibitors in the management of dyslipidemia:focus on anacetrapib[J].Vasc Health Risk Manag,2012,8:483-493.

[21] Matsuda M,Shimomura I.Roles of adiponectin and oxidative stress in obesity-associated metabolic and cardiovascular diseases[J].Rev Endocr Metab Disord,2013,10(3):101-102.