恩替卡韋在肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒感染患者治療中的臨床研究

吳于青 鄧國防

我國是乙型肝炎(簡稱“乙肝”)病毒(HBV)感染高發(fā)區(qū)。2008年原衛(wèi)生部公布我國自然人群HBsAg陽性率為7.18%[1]，依此推算我國有近億人為HBV攜帶者。同時(shí)我國也是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，合并HBV感染的結(jié)核病患者的治療已成為一個(gè)不可忽視的課題。有研究報(bào)道，在抗結(jié)核治療過程中，合并HBV感染的結(jié)核病患者較無合并HBV感染的單純結(jié)核病患者,接受抗結(jié)核治療后更易出現(xiàn)肝臟損傷，且炎癥程度也更嚴(yán)重[2-3]。對(duì)于此類患者，往往導(dǎo)致治療的中斷、延遲或提前終止，易引起結(jié)核分枝桿菌的傳播或耐藥。合理防治這類患者在抗結(jié)核治療中引起的肝功能損傷，是臨床上迫切需要解決的問題。本研究旨在觀察抗HBV藥物恩替卡韋對(duì)肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療后HBV再激活的預(yù)防作用及對(duì)患者肝功能的影響。

資料和方法

一、材料和試劑

1. 患者來源及分組：采用隨機(jī)數(shù)字表法選擇2010年1月至2012年1月本院收治的住院初治肺結(jié)核合并HBV患者66例，其中男35例，女31例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡為18～60歲，無其他肝臟疾病病史，既往均為體檢發(fā)現(xiàn)HBV感染，肝功能正常，無服用抗乙肝病毒藥物史；(2)初治肺結(jié)核患者均符合文獻(xiàn)[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)；乙肝診斷符合文獻(xiàn)[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)無糖尿病、高血壓、腎炎等其他基礎(chǔ)疾病病史，病歷資料完整?？菇Y(jié)核治療前HBV-DNA水平在104～106拷貝/ml之間，所有患者均采用H(異煙肼)Rft(利福噴丁)PZA(吡嗪酰胺)EMB(乙胺丁醇)/4HRft治療方案，并且治療前均未使用抗病毒及護(hù)肝藥物。

2. 試劑和儀器：采用日立全自動(dòng)生化儀及其配套試劑檢測患者肝功能，其中總膽紅素(TBIL)正常值上限為17.1 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)的正常值上限均為50 U/L。使用美國ABI 7300實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀檢測患者血清HBV-DNA水平，檢測試劑購自中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司，檢測下限為0.5×102拷貝/ml。

二、 研究方案和分組

采用前瞻性隊(duì)列研究。將研究對(duì)象根據(jù)入院時(shí)間先后按隨機(jī)數(shù)字表法分為恩替卡韋組和對(duì)照組：恩替卡韋組中男18例，女16例，年齡18～60歲，平均(45.8±13.2)歲；對(duì)照組中男17例，女15例，年齡20～59歲，平均(46.5±12.5)歲，兩組在性別和年齡構(gòu)成方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.912和0.549，P值均>0.05)。恩替卡韋組在抗結(jié)核化學(xué)治療前1周開始進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，并簽署知情同意書，口服恩替卡韋片0.5 mg每日1次，持續(xù)至化療結(jié)束后6個(gè)月；兩組患者抗結(jié)核治療方案相同，在抗結(jié)核治療過程中均使用葡醛內(nèi)酯片護(hù)肝。所有患者均在抗結(jié)核治療后的第2、4和12周檢測HBV-DNA載量和肝功能TBIL、ALT、AST水平。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者治療前均簽署知情同意書。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

四、 相關(guān)定義

HBV再激活：HBV-DNA載量相較于抗結(jié)核治療前升高大于10倍或其絕對(duì)值達(dá)到1×109拷貝/ml，并排除其他感染，即可診斷為HBV再激活[6]。

結(jié) 果

一、HBV再激活情況

恩替卡韋組的HBV再激活率為0.00%(0/34)，對(duì)照組為43.75%(14/32)，二組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8．57，P<0.01)。HBV-DNA載量相較于抗結(jié)核治療前升高大于10倍或其絕對(duì)值達(dá)到1×109拷貝/ml。

二、患者化療后HBV-DNA載量的比較

恩替卡韋組患者化療后的第2、4和12周， HBV-DNA載量均低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

三、 肝功能異常情況

恩替卡韋組抗結(jié)核治療后肝功能異常率為11.76%(4/34)，對(duì)照組為53.13%(17/32)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.17，P<0．O1)(表2)。

討 論

近年來，合并HBV感染的肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療后HBV再激活問題日益受到人們重視。HBV再激活是合并HBV感染的肺結(jié)核患者治療過程中出現(xiàn)肝功能損害甚至肝衰竭的主要危險(xiǎn)因素[7-9]。HBV再激活的發(fā)生意味著抗結(jié)核治療的中斷、延遲甚至提前終止，導(dǎo)致治療失敗，結(jié)核分枝桿菌播散，部分患者甚至誘發(fā)肝功能衰竭而死亡。因此，避免HBV再激活的發(fā)生就顯得十分必要。對(duì)于化療藥物與HBV之間相互作用的關(guān)系尚未完全闡明，主要與機(jī)體免疫狀態(tài)改變有關(guān)。但抗結(jié)核治療不同于傳統(tǒng)意義上的化療或免疫抑制治療，對(duì)于肺結(jié)核合并HBV感染患者的預(yù)防性抗病毒治療尚無統(tǒng)一的診療指南；目前國內(nèi)已有關(guān)于使用核苷類藥物治療慢性HBV感染合并肺結(jié)核患者的報(bào)道。蘇菲菲等[10]研究發(fā)現(xiàn)，HBV攜帶者抗結(jié)核治療時(shí)應(yīng)用拉米夫定治療抑制HBV復(fù)制后，可顯著降低患者抗結(jié)核治療過程中的肝損傷，明顯改善患者預(yù)后；但隨著拉米夫定使用時(shí)間的延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率逐漸增高，而恩替卡韋具有抑制病毒快、耐藥率低及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。

表1 抗結(jié)核治療過程中兩組患者HBV-DNA載量比較

表2 抗結(jié)核治療后兩組患者肝功能異常情況

恩替卡韋對(duì)HBV有較好的抑制作用，已被證實(shí)在HBV再激活期間可有效控制病毒復(fù)制，使患者的肝功能維持在良好的狀態(tài)，保證連續(xù)的抗結(jié)核治療[11]。本研究顯示，恩替卡韋組HBV再激活率為0.00%(0/34)，明顯低于對(duì)照組的43.75%(14/32)；恩替卡韋組抗結(jié)核治療后肝功能異常率為11.76%(4/34)，而對(duì)照組為53.13%(17/32)，提示預(yù)防性應(yīng)用恩替卡韋治療肺結(jié)核合并HBV感染患者可明顯降低化療后HBV再激活和肝功能異常的發(fā)生率。從HBV-DNA載量比較的結(jié)果來看，在化療后的第2、4和12周，恩替卡韋組均低于對(duì)照組；由此可以推測肺結(jié)核合并HBV感染患者接受抗結(jié)核治療后，預(yù)防性應(yīng)用恩替卡韋抗病毒治療可保持較低的HBV-DNA載量，從而降低HBV再激活的發(fā)生。

目前，前瞻性研究預(yù)測慢性HBV感染合并肺結(jié)核患者肝損傷發(fā)生的報(bào)道較少。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肺結(jié)核合并HBV感染的患者，早期使用恩替卡韋快速抑制HBV可以使患者維持較好的肝功能，減少因病毒再激活而引起的肝損傷及由此造成的治療延遲或終止，提高肺結(jié)核合并HBV感染患者對(duì)抗結(jié)核治療的耐受性，使更多此類患者能完成治療方案，確保抗結(jié)核治療與抗HBV治療順利進(jìn)行，對(duì)控制結(jié)核病有很大的好處。

[1] 李?，|，王桂茹，?？∑?等.健康體檢人群中乙型肝炎病毒染者的自然轉(zhuǎn)歸.中國老年學(xué)雜志，2012,32(3)，78-82.

[2] Femandez-Villar A，Sopefia B，F(xiàn)emandez-Villar J，et al．The influence of risk factors on the severity of anti-tuberculosis drug induced hepatotoxicity．Int J Tuherc Lung Dis，2004，8(12)：1499-1505．

[3] Lee BH，Koh WJ，Choi MS，et al．Inactive hepatitis B surface antigen carrier state and hepatotoxicity during antituberculosis chemotherapy．Chest，2005，127(4)：1304-1311.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì). 肺結(jié)核病診斷和治療指南.中華結(jié)核和呼吸雜志,2001, 24(2):70-74.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 中國病毒病雜志，2011,1(1):9-13.

[6] Yeo W，Chan PK，Ho WM，et al．Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B s-antigen seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy．J Clin Oncol，2004，22(5)：927-934．

[7] 鄧國防，孫麗珍，曹冬鳳，等.拉米夫定在肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎病毒感染治療的臨床探討.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2008,2(19):174-175.

[8] 楊洪霞，王書圣.160例抗結(jié)核藥物肝損害分析.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2007,1(2)：28-29.

[9] 劉軍.抗結(jié)核藥物對(duì)感染乙型肝炎病毒的肺結(jié)核患者肝功能的影響.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009,40(12)：1106-1107.

[10] 蘇菲菲，楊守峰，趙曉云，等．拉米夫定聯(lián)合還原型谷胱甘肽預(yù)防乙型肝炎病毒攜帶者抗結(jié)核的肝損害研究．國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2011，38(2)：93-95．

[11] Watanabe M，Shibuya A，Takada J，et al．Entecavir is an optional agent to prevent hepatitis B virus(HBV)reactivation：a review of 16 patients．Eur J Intern Med，2010，21(4)：333-337．