MELAS型線粒體腦肌病3例誤診分析

李正軍 張 雪 張舒鳳

線粒體腦肌病（mitochondrial encephalopathy，ME）是一組少見的遺傳性疾病，由于線粒體結構和（或）功能異常導致的以腦和肌肉受累為主。線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征是線粒體腦肌病中最具獨立特點的疾病，臨床表現(xiàn)多樣，更易誤診，現(xiàn)報道3例如下：

1 臨床資料

例1，女，18歲，主因感冒后10 d，右側肢體無力4 d，發(fā)作性右側肢體抽搐2 d于2010年3月27日入院，患者自幼生長發(fā)育遲緩，身高、體重及智能水平較同齡人低?；颊叽舜胃忻敖浛股刂委熀蠛棉D，4 d前在活動中突然出現(xiàn)右側肢體無力，上肢不能抬起，下肢走路發(fā)軟，同時感右上肢缺失感，視力差，無發(fā)熱、頭痛、嘔吐，頭顱CT示左側顳頂葉低密度灶。當?shù)蒯t(yī)院診斷腦梗死，按腦梗死治療，6月25日晨起出現(xiàn)右上肢抽動，每次持續(xù)2～3 min緩解，每天發(fā)作數(shù)十次轉入本院：查體：視力差，雙眼指動50 cm存在，右上肢肌力1級，下肢4級，右側痛覺、音叉震動覺減低，雙側Babinskis征陽性。輔助檢查：紅細胞沉降率18 cm／h，頭顱MRI示左側顳葉異常信號（圖1），紅細胞沉降率18 mm／h，血乳酸8.2 mmol／L，頭顱CTA未見異常，腦電圖可見部分棘波。肌肉活檢示（1）肌纖維大小輕度不等；（2）可見大量破碎的紅纖維；（3）部分RRF肌纖維可見NADH、SDH高活性，COX酶活性增高；（4）可見局灶性COX活性缺失的肌纖維?；驒z測線粒體mtDNA A3243G點突變，診斷線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作，給予營養(yǎng)神經，增加能量及丙戊酸鈉抗癲癇間，視力恢復0.8，右上肢肌力4級，右下肢肌力5－級，肢體無抽搐出院。

例2，男，52歲，主因相繼出現(xiàn)胡言亂語，四肢無力，失明1年余，加重1月于2009年12月入院?；颊哂?008年11月28日無明顯誘因出現(xiàn)口角抽搐，持續(xù)約2 min，伴頭暈，半小時后出現(xiàn)嘔吐，傍晚出現(xiàn)煩躁不安，胡言亂語，行頭顱CT檢查示雙側顳、枕葉低密度灶，當?shù)胤謩e按腦梗死和腦炎治療，患者病情加重，昏迷不醒，經治療后神志轉清，能獨立行走，但跛行。2009年11月因用力排便后再次出現(xiàn)言語困難，四肢活動無力，但以左側明顯，同時偶有左側肢體抽動，入院查體：譫妄，消瘦，左側肢體肌力0～1級，右側上肢3～4級，右下肢0～1級，腱反射亢進，雙側病理征陽性。輔助檢查：血乳酸4.1 mmol／L，腦脊液生化、常規(guī)正常，頭顱MRI示雙側枕、頂、顳葉可見對稱性斑塊狀長T1信號，長T2信號（圖2），F(xiàn)LAIR呈高信號，DWI呈不規(guī)則線狀和片狀信號；肌肉活檢示肌纖維大小不一，可見破碎紅纖維，RRF肌纖維呈現(xiàn)NADH、SDH高活性，COX酶活性增高，可見局灶性COX活性缺乏的肌纖維。給予營養(yǎng)神經、補充能量、抗癲癇間治療，患者神志恢復，左上肢肌力恢復達3級，左下肢4級，右側上肢5級，下肢4級，肌張力高，病理征陽性出院。

例3，女，15歲，主因發(fā)熱19 d伴抽搐2次于2010年7月4日入院，患者于2010年6月感冒后出現(xiàn)發(fā)熱、精神萎靡、言語少，2 d后突然出現(xiàn)意識喪失、雙眼上翻、口吐白沫、全身抽搐，持續(xù)3～4 min，共發(fā)作2次，診斷腦炎，在當?shù)亟浛垢腥局委熀蠡颊甙l(fā)熱消失，但仍偶有不言語，甚至不認識家人轉入本院。入院查體：身材矮小，言語少，記憶力、計算力差，顱神經檢查正常，四肢肌力4級，左側較右側稍差，雙側病理征陽性。輔助檢查：腦電圖ɑ波幅不對稱，各區(qū)見較多θ波；頭顱MRI示雙側額、顳、頂、枕可見長T1、長T2信號（圖3），血乳酸5.5 mmol／L；肌肉活檢見肌纖維大小不一，可見破碎紅纖維RRF，COX酶活性增高；基因發(fā)現(xiàn)線粒體mtDNA A3243G點突變。經補充能量、營養(yǎng)神經、抗癲癇間治療，患者寡言少語消失，肢體活動正常出院。

圖1 MRI示左側顳葉大片長T2異常信號，信號均勻 圖2 MRI示雙側枕、頂、顳葉對稱性斑塊狀長T2信號，信號欠均勻 圖3 MRI示雙側額、顳、頂、枕大片長T2信號，信號較均勻

2 討 論

線粒體腦肌病是一組因線粒體DNA發(fā)生缺失或突變致線粒體結構或功能異常的以腦和肌肉受累為主的多系統(tǒng)疾病，由于精子本身不攜帶線粒體基因，故多數(shù)屬于母系遺傳。它分為（1）慢性進行性眼外肌癱瘓（CPEO）；（2）克思－塞爾（Keams－sagre）綜合征（KSS）；（3）陣攣性癲癇間伴破碎紅纖維（MERRF）；（4）線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）。以上各型中線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作是最常見的一型，如病變以侵犯中樞以上各型可以重疊及轉型，病變以神經系統(tǒng)為主，則稱為線粒體腦病，如leber遺傳性視神經??；亞急性壞死性腦脊髓病，又稱leigh病；Alpers病及MenKes等。根據(jù)臨床表現(xiàn)、輔助檢查、影像學表現(xiàn)、組織病理它們各型有不同的診斷標準，上述報道3例均符合MELAS診斷標準。

但在首次發(fā)病時易誤診，例1誤診為腦梗死，因起病突然，右側肢體無力，病灶以左側為主，常符合神經系統(tǒng)定位特點，頭顱MRI常發(fā)現(xiàn)病灶，病理上發(fā)現(xiàn)大腦病變區(qū)有星形細胞和毛細血管增生呈海綿狀改變。而忽略患者發(fā)育遲緩，身高、體重及智能水平較同齡人低等，做CTA可排除腦血管病，做肌肉活檢可明確診斷。例2發(fā)病年齡偏大，以精神及意識障礙為主發(fā)病，開始誤診為腦梗死，隨后又誤診為腦炎，他的病灶不符合腦血管病特點，患者消瘦，活動后易疲勞，經肌肉活檢而確診。例3表現(xiàn)發(fā)熱及癲癇間，誤診為腦炎，其實發(fā)熱為感冒引起，MELAS本病不發(fā)熱，仍需肌肉活檢確診。本研究認為MELAS綜合征診斷可依據(jù)：（1）任何年齡可發(fā)??；（2）臨床表現(xiàn)復雜，但都表現(xiàn)肌肉受累，運動不耐受，多數(shù)身材矮小，智能低下，體質差，常伴有精神癥狀，意識癥狀；（3）肌酶及血糖增高，且隨病情而變化；（4）頭顱核磁共振檢查發(fā)現(xiàn)病灶，病灶表現(xiàn)不一，但不符合血管分布；（5）肌肉活檢GT染色可見RRF，呈現(xiàn)NADH、SDH高活性，COX酶活性增高。目前肌肉活檢仍不失為診斷MELAS較準確的方法，但有條件可進行基因測序，發(fā)現(xiàn)Mdna3243或其他位點的基因置換更支持診斷。

目前MELAS除對癥和支持治療外，輔酶Q10的補充不僅可減緩病情進展，而且有報道認為其對耳聾也有改善作用。