尤瑞克林聯(lián)合低分子右旋糖酐治療急性腦梗死的隨機對照研究

許賢平 黃 春 易 飛

尤瑞克林是從人尿液中提取的糖蛋白，多中心、隨機、雙盲的臨床試驗證實尤瑞克林對腦梗死患者神經功能和運動功能均有顯著改善作用，但其單用療效仍有限，本研究擬探討尤瑞克林聯(lián)合低分子右旋糖酐治療急性腦梗死的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2011年1月～2013年12月在萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院神經內科住院的急性腦梗死患者150例，其中男84例，女66例，年齡49～75歲，平均年齡（64.27±9.13）歲。納入標準：（1）符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議制定的腦梗死診斷標準；（2）本次急性發(fā)作在72 h以內，經CT或MRI檢查確診為腦梗死；（3）美國國立研究院卒中量表（NIHSS）評分≥7分且≤22分；（4）首次發(fā)病的病例或既往有TIA或非致殘性小卒中病史（Rankin評分＜3分）的患者；（5）受試者知情，自愿簽署知情同意書。排除標準：（1）合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重疾病者；（2）病情危重或出現(xiàn)難以控制的并發(fā)癥；（3）過敏體質者。所有入選病例隨機分為聯(lián)合組、單用組和對照組，每組50例，聯(lián)合組男28例，女22例，平均年齡（61.55±7.64）歲，單用組男27例，女23例，平均年齡（65.83±9.72）歲，對照組男29例，女21例，平均年齡（63.49±8.52）歲，3組年齡、性別治療前NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療 聯(lián)合組給予尤瑞克林注射液（0.15 PNA，靜滴，1次／d）加低分子右旋糖酐（500 ml，靜滴，1次／d）及常規(guī)治療（阿司匹林＋辛伐他?。ǎ?；單用組給予尤瑞克林注射液（0.15 PNA，靜滴，1次／d）加常規(guī)治療；對照組僅給予常規(guī)治療，3組療程均為14 d。所有患者均在控制血糖、穩(wěn)定血壓、調節(jié)血脂等各項腦血管病危險因素方面用常規(guī)藥物治療。1.2.2 觀察指標 治療前、治療后14 d采用NIHSS量表評定各組患者神經功能缺損程度以及改良Rankin量表評定殘障水平。同時進行各項常規(guī)實驗室檢查，并觀察治療期間不良反應。

1.2.3 療效判定標準 療效判定標準采用1986年全國第二次腦血管病專題會議通過的臨床療效標準判定，即基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%，病殘程度0級；顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；進步：NIHSS減少18%～45%；無變化：NIHSS減少或增加17%；惡化：NIHSS評分增加18%以上?？傆行剩交救@著進步＋進步。生活能力評估采用mRS評定，即分3級：1級為無殘疾，mRS評分0～1分；2級為輕中度殘疾，mRS評分2～3分；3級為重度殘疾或死亡，mRS評分4～6分。

1.2.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（ˉx±s）表示，采用兩樣本t檢驗；計數(shù)資料用卡方檢驗。以雙側P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 各組治療前及治療后NIHSS評分 治療前3組間的NIHSS評分無明顯差異（P＞0.05）。3組治療后的NIHSS評分均有降低（表1），與治療前比較，差異有顯著性（P＜0.05或P＜0.01）。組間比較治療后NIHSS評分在聯(lián)合組與單用組、單用組與對照組之間均有顯著差異（P＜0.01）。

表1 3組治療前后NIHSS評分比較

2.2 各組在治療14 d后療效比較 聯(lián)合組治療有效率為94%，單用組為76%，對照組為52%，3組治療后療效均有改善，但聯(lián)合組改善更明顯（χ2＝23.077，P＜0.001）。

2.3 不良反應 3組治療過程中均無患者退出，治療期間未見明顯不良反應發(fā)生，治療前后血、尿常規(guī)和肝腎功能均在正常范圍內。

3 討 論

尤瑞克林是分泌到尿液的組織型激肽原酶，由238個氨基酸組成，具有絲氨酸蛋白酶活性，它催化分子量激肽原產生緩激肽和胰激肽，參與局部循環(huán)控制及新生血管形成。大量的研究也證實腦梗死時給予尤瑞克林后，血管的舒縮程度，組織血供、氧供、能量代謝及血流動力學等多個方面均得到改善。國內外的多中心、大樣本的藥物臨床試驗也證實尤瑞克林能改善急性腦梗死的神經功能缺損，降低病死率及致殘率。近來，有數(shù)項研究發(fā)現(xiàn)尤瑞克林聯(lián)合依達拉奉或丁苯酞、奧扎格雷等治療急性腦梗死較單用更有效，更能改善患者的預后。由于低分子右旋糖酐是一種常用的改善微循環(huán)藥物，本研究對尤瑞克林聯(lián)合低分子右旋糖酐治療急性腦梗死的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組較單用組有著更高程度的NIHSS評分改善，有著更顯著的有效率（P＜0.01），說明二者的聯(lián)合可以有效地治療急性腦梗死，且可能具有協(xié)同效應。二者的聯(lián)合使用未見明顯不良反應，說明此種治療方案的安全性。

腦梗死發(fā)病后的病理生理機制及缺血神經元死亡的分子機制是異常復雜的，牽涉到多個細胞器及多條細胞通路，因此聯(lián)合應用不同機制及針對不同分子靶點的藥物治療腦梗死，有可能獲得協(xié)同的腦保護效應。尤瑞克林通過激活自身激肽原酶－激肽系統(tǒng)，靶向性地作用于缺血部位的B1受體，選擇性地擴張腦部細小動脈，改善梗死灶內血供，增加缺血腦組織灌注，改善腦微循環(huán)，同時促進缺血區(qū)新生血管形成。此外，還具有抑制血小板聚集、增強紅細胞變形能力和氧解離能力、增加腦血液中血紅蛋白含量的作用。而低分子右旋糖酐可提高血漿滲透壓，使組織液回流增多，迅速增加血容量，稀釋血液，并增加細胞膜負電荷，使已聚集的細胞解聚，降低全身血粘度，改善微循環(huán)，提高腦灌注，具有擴充血容量和稀釋血液、降低血粘度的作用。此外，低分子右旋糖酐還可抗血小板聚集及防止微血栓形成。由此推測，尤瑞克林擴張腦梗死區(qū)局部細小動脈后，低分子右旋糖酐擴充局部腦血容量，聯(lián)合促進梗死周圍側枝循環(huán)，拮抗血小板聚集及微血栓，從而改善缺血半暗帶的血供及氧供，發(fā)揮可能協(xié)同的腦保護效應。

綜上所述，尤瑞克林聯(lián)合低分子右旋糖酐治療急性腦梗死安全有效，二者聯(lián)合可能發(fā)揮協(xié)同的腦保護作用，顯著改善腦梗死患者的預后，值得臨床推廣應用。