射頻消融對(duì)比經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射治療早期肝癌的Meta分析

李林靜，葉佳，劉瑋瑋，吳茜，李光迪

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，蘭州730000）

射頻消融對(duì)比經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射治療早期肝癌的Meta分析

李林靜，葉佳，劉瑋瑋，吳茜，李光迪

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，蘭州730000）

目的探討射頻消融對(duì)比經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射治療早期肝癌的效果和安全性。方法檢索Cochrane library（截止至2014年第7期）、PubMed、Web of Science、CNKI、VIP、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（截止至2014年7月）。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（5.1.0）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果共納入7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括1 084例患者，其中射頻消融組545例，無(wú)水乙醇注射組539例。Meta分析結(jié)果提示：與經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射治療早期肝癌相比，射頻消融在總生存率（RR：1.14，95%CI：1.06～1.22，P=0.0003）、總復(fù)發(fā)率（RR：0.84，95%CI：0.71～0.99，P= 0.03）顯示出更多的優(yōu)勢(shì)，且不增加主要并發(fā)癥的發(fā)生率（RR：1.33，95%CI：0.73～2.42，P=0.35）。結(jié)論在早期肝癌的治療中，與經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射相比，射頻消融顯示出更多的優(yōu)勢(shì)。

射頻消融；無(wú)水乙醇注射；早期肝癌；Meta分析

肝癌是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤，發(fā)病率位居惡性腫瘤的第5位，每年大約有700 000患者被診斷為肝癌，而5年生存率不足10%［1，2］。肝癌的病因主要與HBV和HCV感染及乙醇引起的肝硬化有關(guān)［2］。大多數(shù)肝癌患者在確診時(shí)已經(jīng)到晚期，同時(shí)伴有肝硬化。亞洲東部以及非洲中部是肝癌的高發(fā)區(qū)。在肝癌的高發(fā)地區(qū)，約有30%的患者在確診時(shí)為肝癌早期，手術(shù)切除、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、肝臟移植是目前治療早期肝癌的有效手段［3～5］。

RFA利用電極產(chǎn)生的熱量導(dǎo)致局部細(xì)胞壞死，從而達(dá)到治療肝癌的效果。在早期肝癌的治療中，RFA效果確切，臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用［6，7］。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）在小肝癌的治療中也顯示出較好的效果［8］。無(wú)水乙醇能夠引起細(xì)胞及周圍組織脫水壞死，破壞腫瘤組織，從而達(dá)到治療的目的［5］。在小肝癌（直徑≤3 cm）PEI治療中，完全緩解率可以達(dá)到70%［8，9］。但關(guān)于RFA和PEI治療肝癌的效果目前仍然存在爭(zhēng)議［5，7，10］。因此，本研究利用循證醫(yī)學(xué)的原理和方法，對(duì)RFA與PEI治療早期肝癌的效果和安全性系統(tǒng)地進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床肝癌治療決策的制定和后期的相關(guān)臨床研究提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象：納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝癌患者，經(jīng)影像學(xué)或者病理學(xué)檢查等確診；（2）診斷為早期肝癌（單個(gè)病灶且直徑≤5 cm，或1～3個(gè)病灶直徑≤3 cm）；（3）Child-Pugh cirrhosis為A或B級(jí)；（4）距肝門部直徑＞1 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有肝外轉(zhuǎn)移或侵犯靜脈；（2）Child-Pugh cirrhosis為C級(jí)；（3）之前進(jìn)行過(guò)肝癌的相關(guān)治療。

1.1.3 干預(yù)措施：RFA或PEI。

1.1.4 觀察指標(biāo)：（1）主要指標(biāo)：總有效率（overall survival）。（2）次要指標(biāo)：1年生存率（1 year survival rate），2年生存率（2 year survival rate），復(fù)發(fā)率（recurrence rate），無(wú)瘤生存率（cancer-free survival rate），主要并發(fā)癥（major complications）（主要包括：一過(guò)性黃疸，血胸，腫瘤細(xì)胞播種，胃穿孔，血胸，死亡等）。

1.2 檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括：Cochrane library（截止至2014年第7期）、PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、重慶維普（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截止至2014年7月。英文檢索詞包括：radiofrequency ablation，RFA，percutaneous ethanol injection，PEI，hepatocellular carcinoma，liver cancer。中文檢索詞包括：射頻消融，經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射，肝癌。采用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

2位研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選和資料的提取，并進(jìn)行交叉核對(duì)。按照預(yù)先制定好的資料提取表格，提取以下內(nèi)容：作者、發(fā)表日期、干預(yù)方案，有效率和不良事件的發(fā)生率等。若文獻(xiàn)篩選及提取資料遇到分歧，查閱原始文獻(xiàn)核對(duì)解決。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（5.1.0）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法（受試者、實(shí)施人員、結(jié)果分析）、不完整數(shù)據(jù)報(bào)告、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其它偏倚［11］。

1.5 資料統(tǒng)計(jì)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.2軟件［12］進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)性變量采用MD作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，計(jì)數(shù)資料采用RR作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，計(jì)算95%可信區(qū)間。當(dāng)研究合并時(shí)異質(zhì)性檢驗(yàn)P＞0.1，I2＜50%時(shí)，提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。當(dāng)納入研究合并時(shí)異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.1，I2＞50%時(shí)，提示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)異質(zhì)性較大時(shí)，分析可能原因，并根據(jù)導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。

1.6 報(bào)告方法

本研究按照國(guó)際上推薦的MOOSE（meta-analysis of observational studies in epidemiology）條目［13］進(jìn)行報(bào)告。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到831條相關(guān)文獻(xiàn)，其中PubMed 288條，Cochrane library 27條，Web of Science 427條，CNKI 20條，VIP 58條，萬(wàn)方11條。去除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要，初步納入9篇文獻(xiàn)，閱讀全文，最終納入7個(gè)研究［14～20］。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of articles identification

2.2 基線資料

納入的7個(gè)研究［14～20］中，試驗(yàn)實(shí)施時(shí)間為2000年至2010年，實(shí)施地點(diǎn)3個(gè)研究［14，18，20］在歐洲，4個(gè)研究［15～17，19］在亞洲。7個(gè)研究共包括1 084例患者，其中RFA組545例，PEI組539例。納入研究的詳細(xì)資料見(jiàn)表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

表1 納入研究的基線資料Tab.1 Baseline of included studies

納入的7個(gè)研究［14～20］中，6個(gè)研究［14～18，20］使用了正確的隨機(jī)方法和分配隱藏方法，5個(gè)研究［14～18］使用了單盲，1個(gè)研究［20］運(yùn)用了雙盲。納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)的結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.2 Quality assessment of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總生存率：7個(gè)研究［14～20］報(bào)道了RFA或PEI治療早期肝癌的總生存率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.37，I2= 8%，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：RR：1.14，95%CI：1.06～1.22。見(jiàn)圖2。

2.4.2 1年生存率：7個(gè)研究［14～20］報(bào)道了RFA或PEI治療小肝癌的1年生存率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.38，I2= 6%，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：RR：1.05，95%CI：1.01～1.09。見(jiàn)圖3。

圖3 1年生存率的Meta分析Fig.3 Meta analysis of 1?year survival rate

2.4.3 2年生存率：7個(gè)研究［14～20］報(bào)道了RFA或PEI治療小肝癌的2年生存率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.11，I2= 42%，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：RR：1.16，95%CI：1.09～1.24。見(jiàn)圖4。

圖4 2年生存率的Meta分析Fig.4 Meta analysis of 2?year survival rate

2.4.4 復(fù)發(fā)率：2個(gè)研究［15，16］報(bào)道了總復(fù)發(fā)率，Meta分析結(jié)果：RR：0.84，95%CI：0.71～0.99；3個(gè)研究［14，17，20］報(bào)道了1年局部復(fù)發(fā)率，Meta分析結(jié)果：RR：0.48，95%CI：0.25～0.91；1個(gè)研究［18］報(bào)道了遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，Meta分析結(jié)果：RR：0.90，95%CI：0.64～1.27。見(jiàn)圖5。

2.4.5 無(wú)瘤生存率：3個(gè)研究［14，15，17］報(bào)道了1年無(wú)瘤生存率，Meta分析結(jié)果：RR：1.10，95%CI：0.96～1.27；3個(gè)研究［14，15，17］報(bào)道了2年無(wú)瘤生存率，Meta分析結(jié)果：RR：1.34，95%CI：1.04～1.71；2個(gè)研究［15，17］報(bào)道了3年無(wú)瘤生存率，Meta分析結(jié)果：RR：1.56，95%CI：0.91～2.65。見(jiàn)圖6。

2.4.6 主要并發(fā)癥：6個(gè)研究報(bào)道了主要并發(fā)癥，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.44，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：RR：1.33，95%CI：0.73～2.42。見(jiàn)圖7。

3 討論

近年來(lái)，肝癌的早期診斷和治療有了快速的發(fā)展，但是肝癌的生存率并沒(méi)有明顯的提高［5］。肝癌目前主要的治療方法有手術(shù)切除、RFA及肝臟移植等，而手術(shù)方式的選擇取決于腫瘤的大小和肝臟功能等。在我國(guó)，根據(jù)腫瘤的大小將肝癌分為微小肝癌（直徑≤2 cm），小肝癌（＞2 cm～≤5 cm），大肝癌（＞5 cm～≤10 cm），巨大肝癌（＞10 cm）［21］。在國(guó)際上，米蘭標(biāo)準(zhǔn)（Milan criteria）［22］將“單個(gè)腫瘤直徑≤5 cm，或多發(fā)腫瘤＜3個(gè)且最大的腫瘤直徑≤3 cm，無(wú)大血管浸潤(rùn)，無(wú)淋巴和肝外轉(zhuǎn)移”定義為早期肝癌，符合這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的的早期肝癌肝移植治療效果肯定。米蘭標(biāo)準(zhǔn)定義的早期肝癌與我國(guó)目前通用的小肝癌（包括微小肝癌）較為相似，這一部分肝癌患者如果能夠采用恰當(dāng)?shù)闹委煷胧伎梢匀〉幂^好的療效。因此，本研究納入早期肝癌患者，探討RFA和PEI治療的效果。

圖5 RFA vs.PEI治療早期肝癌復(fù)發(fā)率的Meta分析Fig.5 Meta analysis of recurrence rate

圖6 無(wú)瘤生存率的Meta分析Fig.6 Meta analysis of cancer?free survival rate

本研究嚴(yán)格按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的制作方法，最終納入7個(gè)RCT，納入研究基線資料具有可比性，質(zhì)量整體較高。Meta分析結(jié)果顯示：與PEI相比，RFA在總生存率、1年生存率、2年生存率、總復(fù)發(fā)率、1年局部復(fù)發(fā)率、2年無(wú)瘤生存率方面均顯示出更多的優(yōu)勢(shì)。在1年、3年無(wú)瘤生存率和主要的并發(fā)癥方面，RFA與PEI療效并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。周泉波等［23］于2006年對(duì)4個(gè)RFA對(duì)比PEI治療小肝癌的RCT進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)RFA總體優(yōu)于PEI，且RFA和PEI的并發(fā)癥較少，臨床應(yīng)用價(jià)值較大。Weis等［10］的研究也證實(shí)，RFA治療肝癌在生存率方面顯示出更多的優(yōu)勢(shì)。

圖7 主要并發(fā)癥的Meta分析Fig.7 Meta analysis of major complications

本研究嚴(yán)格按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選和納入，納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高，文獻(xiàn)合并過(guò)程中異質(zhì)性整體較小，但是仍然有不足之處：（1）僅對(duì)RFA對(duì)比PEI治療早期肝癌的效果進(jìn)行了探討，為了進(jìn)一步推廣RFA在肝癌中的應(yīng)用，RFA與其他治療措施如肝臟切除、經(jīng)皮乙酸注射等的效果有待更進(jìn)一步的研究。同時(shí)，對(duì)于不同分期的肝癌，應(yīng)經(jīng)可能的分層分析。（2）納入研究少，患者數(shù)量少。這取決于納入本研究的原始研究，同時(shí)也提示在后續(xù)的原始研究中，應(yīng)盡量的規(guī)范研究方法，提高原始研究質(zhì)量。嚴(yán)格按照研究實(shí)施計(jì)劃，完整地報(bào)告研究結(jié)果，尤其是不良事件的報(bào)告。（3）本研究并沒(méi)有采取漏斗圖分析發(fā)表偏倚。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)納入研究少于10個(gè)時(shí)，RevMan軟件中的漏斗圖并不能很好的評(píng)估發(fā)表偏倚。因此在后續(xù)的更新的相關(guān)研究中，應(yīng)該對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

綜上所述，RFA在治療早期肝癌中優(yōu)于PEI，對(duì)臨床應(yīng)用有一定的指導(dǎo)意義。后續(xù)的研究應(yīng)盡可能探討RFA與其他方案在治療肝癌中的效果。同時(shí)，后續(xù)研究應(yīng)規(guī)范研究實(shí)施和報(bào)告方法，提高研究質(zhì)量。

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（編輯 王又冬）

Meta Analysis Between Radiofrequency Ablation and Percutaneous EthanolInjection for Early Hepatocellular Carcinomas Treatment

LILin-jing，YE Jia，LIUWei-wei，WUQian，LIGuang-di
（Testing Center，Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou 730000，China）

ObjectiveTo evaluate the effectiveness and safety of radiofrequency ablation vs.percutaneous ethanol injection for treatment of early hepatocellular carcinomas（HCC）.MethodsCochrane library（Issue 7，2014），PubMed，Web of Science，CNKI，VIP and Wanfang database were searched for relevant items（up to Jul.2014）.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（5.1.0）was used for quality assessment.Data statistical analysis was carried out using RevMan 5.2.ResultsSeven randomized clinical trials meeting the inclusion criteria，including 1 084 participants（radiofrequency ablation arm 545，percutaneous ethanol injection arm 539）.Result of Meta analysis indicated radiofrequency ablation shows more superiority in overallsurvival［RR，95%CI：1.14（1.06-1.22），P=0.0003］，overallrecurrence［RR，95%CI：0.84（0.71-0.99），P=0.03］，and do notincrease majorcomplication［RR，95%CI：1.33（0.73-2.42），P=0.35］.ConclusionCompared to percutaneous ethanolinjection，radiofrequency ablation showed more advantages in treatmentofearly hepatocellutorcacinomas.

radiofrequency ablation；percutaneous ethanol injection；early hepatocellular carcinomas；Meta analysis

R735.7

A

0258-4646（2014）11-1008-07

甘肅省青年科技基金計(jì)劃項(xiàng)目（1308RJYA055）；蘭州大學(xué)中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金（lzujbky-2013-142）

李林靜（1980-），女，主管檢驗(yàn)師，博士.

李光迪，E-mail：13919801655@163.com

2014-08-29

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：