腹膜透析患者第一年死亡的危險因素分析

吳晶晶　袁楊剛　黃抱娣　任海濱　張　莉　毛慧娟　邢昌贏

腹膜透析(PD)是治療慢性腎衰竭的重要替代治療方法之一。目前已有大量透析登記資料表明，PD患者前三年的存活率高于血液透析(HD)患者，因此對終末期腎病(ESRD)患者的一體化治療提倡首選PD。盡管PD技術(shù)在不斷進步，并且具有操作簡單、無需體外肝素化、對血流動力性影響小等優(yōu)點，對心肺功能差無法耐受HD、無法建立血管瘺及無條件行HD患者尤為適用，但仍有部分患者在行PD后短期內(nèi)死亡[1,2]。本研究探討可能導(dǎo)致PD患者一年內(nèi)死亡的原因，為臨床選擇更適合PD的患者及更合理地制定PD患者的治療方案提供參考。

資料與方法

一般資料收集2003年1月至2014年3月期間南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院PD中心接受PD治療的248例患者的臨床資料。所有PD患者均在本中心置管，定期復(fù)診，并根據(jù)患者腹膜特性，臨床指標(biāo)及透析充分性調(diào)整透析處方和用藥，平時電話隨訪。所有患者PD液采用美國百特公司葡萄糖透析液。其中18例患者在PD一年內(nèi)死亡，230例患者PD存活超過一年。收集所有患者的臨床數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、原發(fā)病、合并癥、尿量、血壓、估算的腎小球濾過率(eGFR)、血紅蛋白(Hb)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、血清白蛋白(Alb)、鈣、磷、鉀、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、每周尿素清除指數(shù)(Kt/V)、每周肌酐清除率(Ccr)、心胸比、心臟射血分?jǐn)?shù)(EF)，進行對比分析。

統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20統(tǒng)計軟件，計量資料兩組間比較采用兩獨立樣本比較的t檢驗。率的顯著性差異用χ2檢驗。對可能導(dǎo)致PD患者一年內(nèi)死亡的危險因素先行單因素分析，對有統(tǒng)計學(xué)意義的變量行Logistic回歸分析，探討影響PD患者一年內(nèi)死亡的危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計學(xué)差異顯著。

結(jié)　　果

一般情況18例患者(男女各9例)在進入透析一年內(nèi)死亡，死亡率為7.26％，平均年齡67.94±15.28歲(28～87歲)。原發(fā)病為良性小動脈性腎硬化癥5例(27.78％)，慢性腎小球腎炎3例(16.67％)，糖尿病腎病3例(16.67％)，狼瘡性腎炎3例(16.67％)，系統(tǒng)性血管炎腎損害3例(16.67％)，紫癜性腎炎1例(5.56％)。PD持續(xù)時間為6d～12月，中位時間為4月。透析一年內(nèi)死亡的原因主要是肺部感染和心血管事件(表1)。

230例患者透析超過一年，其中男108例，女122例，年齡47.80±16.41歲(5～87歲)。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎158例(68.70％)，糖尿病腎病20例(8.70％)，良性小動脈性腎硬化癥18例(7.83％)，狼瘡性腎炎8例(3.48％)，多囊腎8例(3.48％)，痛風(fēng)性腎病3例(1.30％)，腎病綜合征2例(0.87％)，系統(tǒng)性血管炎腎損害2例(0.87％)，乙肝相關(guān)性腎炎2例(0.87％)，慢性間質(zhì)性腎炎2例(0.87％)，腎結(jié)石2例(0.87％)，急進性腎炎1例(0.43％)，急性腎衰竭1例(0.43％)，腎淀粉樣變1例(0.43％)，慢性腎盂腎炎1例(0.43％)，先天性腎發(fā)育不良1例(0.43％)。其中透析超過一年死亡的患者24例，死亡原因見表1。

一年內(nèi)死亡的單因素分析將兩組患者的年齡、性別、血壓、合并癥進行比較，可見一年內(nèi)死亡患者年齡高于對照組，且進入透析時更多合并糖尿病、肺部感染及心血管疾病(冠心病5例，心力衰竭1例)及使用免疫抑制劑(表2)。而性別、是否合并高血壓、肝炎在兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。一年內(nèi)死亡組和一年后死亡組死亡原因相比較，兩組之間未見統(tǒng)計學(xué)差異，但總體一年內(nèi)死亡組肺部感染率偏高(表1)。

表1　兩組患者死亡原因分析

表2　兩組患者透析一年內(nèi)的臨床基本情況及并發(fā)癥

將兩組患者的輔助檢查結(jié)果進行單因素分析，兩組之間尿量、Hb、TC、HDL、LDL、TG、BUN、UA、鈣、磷、iPTH、每周Kt/V、每周Ccr、心胸比、EF之間無統(tǒng)計學(xué)差異(表3)。而一年內(nèi)死亡患者eGFR高于對照組(P<0.05)，Alb、SCr低于對照組(P<0.01)，血鉀低于對照組(P<0.05)，CRP高于對照組(P<0.05)。

表3　輔助檢查指標(biāo)與一年內(nèi)死亡的單因素分析

行Logistic回歸分析顯示，低Alb和高CRP是PD患者一年內(nèi)死亡的獨立危險因素(表4)。因變量取值為1=一年內(nèi)死亡，0=一年內(nèi)非死亡，Alb每增加一個單位一年內(nèi)死亡的風(fēng)險減少22.1％，CRP每增加一個單位一年內(nèi)死亡的風(fēng)險增加1.2％。

表4　腹膜透析患者一年內(nèi)死亡危險因素的Logistic回歸分析

討　　論

本中心PD患者一年內(nèi)的死亡率為7.26％，低于Pulliam等[2]對北美的PD患者一年內(nèi)死亡率10％，該研究顯示，高齡、糖尿病史、慢性心力衰竭增加死亡率，而黑人，高白蛋白、Hb、Kt/V和低死亡率相關(guān)。本研究單因素分析顯示，一年內(nèi)死亡組患者年齡明顯高于對照組，且開始透析時更多合并糖尿病、肺部感染及心血管疾病(冠心病、心力衰竭)及使用免疫抑制劑。高齡患者，本身臟器功能減退，免疫力下降，更容易并發(fā)感染、心腦血管疾病。而且高齡患者自理能力減弱，在飲食管理、PD操作方面均不及年輕患者，更易出現(xiàn)營養(yǎng)不良，PD相關(guān)性腹膜炎等并發(fā)癥。PD對患者本身的要求較高，所以對于高齡患者，如沒有外界的協(xié)助，盡量避免選擇PD。糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素，同時合并糖尿病、心血管疾病，更容易出現(xiàn)心腦血管并發(fā)癥。而糖尿病患者PD會給血糖控制帶來困難，加重糖尿病并發(fā)癥，并使感染難以控制，促進死亡。對于PD的糖尿病的患者，需要監(jiān)測血糖，根據(jù)血糖調(diào)整用藥。血糖控制欠佳的患者，除非不能耐受血液透析，不建議采用PD。與Pulliam等[2]的研究有所不同的是，本研究顯示一年內(nèi)死亡組免疫抑制劑使用率、肺部感染率高于對照組，免疫抑制劑可能是肺部感染的誘因，這提示在患有系統(tǒng)性疾病必須使用免疫抑制劑的PD患者，必須要防治感染。同時，與血液透析相比，PD時機體處于容量負(fù)荷狀態(tài)，這種情況下，免疫抑制劑可能更加容易誘發(fā)肺部感染且難以控制，選擇血液透析更合適。分析本研究中合并肺部感染的6例患者，均因為不能耐受血液透析或連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)，或因經(jīng)濟原因而選擇PD。綜上所述，對于高齡、未控制的高血糖、大量使用免疫抑制劑、肺部感染、嚴(yán)重心血管疾病患者不適合選擇PD。盡管臨床上嚴(yán)重心肺疾病患者不能耐受血液透析的情況下，只能選擇PD姑息治療。

本研究顯示，一年內(nèi)死亡組與對照組的尿量、HB、TC、HDL、LDL、TG、BUN、UA、鈣、磷、iPTH、每周Kt/V、每周Ccr、心胸比、EF之間無統(tǒng)計學(xué)差異。一年內(nèi)死亡組SCr低于對照組，eGFR高于對照組，可能與這組患者一般情況較差，且合并心肺功能不全，為了改善全身機體狀況，進入透析的時機較早有關(guān)。這與Park等的報道類似[3]。雖然這組患者毒素不太高，殘余腎功能較好，但由于其心肺功能差，合并癥多，且肌肉質(zhì)量低，其死亡率反而高于對照組。Vavruk等[4]研究顯示，PD低鉀血癥的發(fā)生率達(dá)13.6％，Szeto等[5]在中國PD患者中的調(diào)查顯示，低鉀血癥達(dá)22.2％，其與營養(yǎng)不良相關(guān)，是降低PD患者生存率的重要原因。本研究同樣提示低血鉀是促進死亡的因素，而PD液中不含鉀，會進一步加重低鉀血癥，增加惡性心率失常的發(fā)生率，所以PD患者必須監(jiān)測血鉀，及時糾正低鉀血癥。

本研究中Logistic回歸分析顯示，低Alb和高CRP是PD患者一年內(nèi)死亡的獨立危險因素。低Alb是反映營養(yǎng)不良最可靠的指標(biāo)，CRP是反映炎癥的主要指標(biāo)之一。而炎癥與營養(yǎng)不良可互為因果。炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1(IL-1)、IL-6及腫瘤壞死因子α(TNF-α)通過影響患者胃腸功能、食欲、靜息性能量消耗增加、蛋白水解增加、肌肉蛋白分解代謝引起營養(yǎng)不良。李衛(wèi)魏等[6]的研究證實PD患者的微炎癥狀態(tài)與營養(yǎng)不良密切相關(guān)。而營養(yǎng)不良又可引起機體的防御功能下降從而增加了患者對感染的易感性，產(chǎn)生炎癥。炎癥、營養(yǎng)不良均是動脈硬化的危險因素。

Mehrotra等[7]研究顯示，Alb是PD患者死亡的獨立預(yù)測因子。PD患者Alb<30g/L，校正后的全因和心血管死亡危險增加3倍，感染相關(guān)死亡危險增加3.4倍。而Alb升高后，全因死亡則可顯著降低。美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)數(shù)據(jù)表明，營養(yǎng)不良的ESRD患者心血管死亡危險比營養(yǎng)正常的患者高出27％，Alb每下降10g/L，心血管死亡危險增加39％[8]。本研究顯示Alb每增加一個單位一年內(nèi)死亡的風(fēng)險減少22.1％。

PD患者要保證一定的蛋白質(zhì)攝入及充足的能量攝入，維持正氮平衡，推薦CAPD患者蛋白質(zhì)攝入量為1.0～1.2 g/(kg·d)，其中60％的蛋白質(zhì)為高生物價的蛋白，可以補充α酮酸制劑。同時要保證足夠的熱卡攝入，熱卡攝入為35 Kal/(kg·d)(<60歲)，30～35 Kal/(kg·d)(≥60歲)。而足夠的營養(yǎng)攝入依賴于充分的透析，尿毒癥的毒素會抑制食欲，引起厭食。保護殘余腎功能，定期調(diào)整透析處方，保證透析充分性有利于防治營養(yǎng)不良。在臨床上盡量減少高張葡萄糖透析液的使用，以免導(dǎo)致葡萄糖體內(nèi)吸收增加，抑制食欲，造成營養(yǎng)缺乏。同時可采用含氨基酸的PD液，氨基酸從腹腔吸收能補充從透析液丟失的蛋白，增加蛋白合成代謝，從而增加血清白蛋白。微炎癥狀態(tài)是引起營養(yǎng)不良的重要原因，因此積極改善微炎癥狀態(tài)有利于患者營養(yǎng)不良的改善。代謝性酸中毒可顯著增加體內(nèi)蛋白降解，減少蛋白合成，從而加重營養(yǎng)不良。而且，代謝性酸中毒還可以加重患者的炎癥狀態(tài)。維持體內(nèi)碳酸氫根濃度>22 mmol/L有利于控制患者的炎癥狀態(tài)，并減輕營養(yǎng)不良[9]。

除了感染時CRP會增高，早期研究發(fā)現(xiàn)，心血管疾病和ESRD患者體內(nèi)存在急性時相反應(yīng)，但并無明顯感染征象，稱為微炎癥狀態(tài)，可表現(xiàn)為炎癥因子、CRP增高?；颊唧w內(nèi)內(nèi)毒素、化學(xué)物質(zhì)和免疫復(fù)合物等激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，釋放IL-6、TNF-α等促炎性細(xì)胞因子，而臨床上無明顯癥狀。導(dǎo)致PD患者微炎癥狀態(tài)的因素主要包括殘余腎功能的喪失，傳統(tǒng)葡萄糖透析液對腹膜的損傷，PD導(dǎo)管的生物不相容性，PD相關(guān)性腹膜炎，腹膜功能障礙和內(nèi)毒素血癥[10]。微炎癥狀態(tài)與ESRD患者多種并發(fā)癥相關(guān)。Stencinkel等[11]研究表明，22％的ESRD患者同時存在營養(yǎng)不良、炎癥及動脈硬化，且三者之間存在相互因果關(guān)系，故臨床上提出營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化(MIA)綜合性，其中微炎癥狀態(tài)被認(rèn)為是營養(yǎng)不良和動脈粥樣硬化的中心環(huán)節(jié)。微炎癥狀態(tài)可以通過多種機制導(dǎo)致心血管事件發(fā)生率和死亡率增加，包括促進心肌肥厚；加劇心功能異常、心力衰竭；促進血管、心臟瓣膜鈣化；加速動脈粥樣硬化；誘發(fā)厭食癥；增加蛋白質(zhì)、能量消耗；誘導(dǎo)胰島素抵抗等[12]。Wang等[13]研究表明，CRP升高，獨立于其他心血管、透析、營養(yǎng)和生化參數(shù)等指標(biāo)，預(yù)測死亡率及心血管疾病的發(fā)病率。對于蛋白質(zhì)能量消耗合并微炎癥狀態(tài)及心血管疾病的患者，每年的死亡率則高達(dá)45％，其死亡風(fēng)險是對照組的7.5倍[14]。本研究中CRP每增加一個單位一年內(nèi)死亡的風(fēng)險增加1.2％。

持續(xù)的微炎癥狀態(tài)可加重營養(yǎng)不良、動脈硬化等并發(fā)癥，因此早期干預(yù)微炎癥狀態(tài)，對于降低PD患者并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率非常重要。藥物治療主要包括阿司匹林、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑、左卡尼汀、乙酮可可堿等。抗細(xì)胞因子治療方面，被推薦的有IL-1、IL-6受體拮抗劑、可溶性TNF受體、抗TNF抗體。非藥物治療包括避免腎毒性藥物的使用、改進透析液的生物不相容性、使用不易形成生物膜的PD導(dǎo)管、控制容量負(fù)荷、防治急慢性感染等[10]。最近一項研究表明，牙周疾病是引起微炎癥狀態(tài)的重要因素之一，及時治療牙周疾病有利于減輕PD患者微炎癥狀態(tài)，改善營養(yǎng)狀況，增強促紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)性[15]。

綜上所述，高齡、糖尿病、肺部感染、心血管疾病、使用免疫抑制劑、低鉀血癥均是PD患者透析一年內(nèi)死亡的危險因素，低Alb和高CRP是其獨立危險因素。高齡、難以控制的高血糖、大量使用免疫抑制劑、嚴(yán)重肺部感染、心血管疾病和低鉀血癥患者不適合選擇PD。積極控制感染、糾正低鉀血癥、改善營養(yǎng)及微炎癥狀態(tài)有利于改善PD患者生存。

1Jain AK,Sontrop JM,Perl J,et al.Timing of peritoneal dialysis initiation and mortality:analysis of the Canadian Organ Repalcement Registry.Am J Kidney Dis,2014,63(5):798-805.

2Pulliam J,Li NC,Maddux F,et al.First-year outcomes of incident peritoneal dialysis patients in the united states.Am J Kidney Dis,2014,64(5):761-769.

3Park J,Mehrotra R,Rhee CM,et al.Serum creatinine level,a surrogate of muscle mass,predicts mortality in peritoneal dialysis patients.Nephrol Dial Transplant,2013,28(8):2146-2155.

4Vavruk AM,Martins C,Nascimento MM,et al.Association between hypokalemia,malnutrition and mortality in peritoneal dialysis patients.J Bras Nefrol,2012,34(4):349-354.

5Szeto CC,Chow KM,Kwan BC,et al.Hypokalemia in Chinese peritoneal dialysis:prevalence and prognostic implication.Am J Kidney Dis,2005,46(1):128-135.

6李衛(wèi)魏,石永兵,金東華,等.腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)對營養(yǎng)狀況的影響.蘇州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2009,29(3):501-503.

7Mehrotra R,Duong U,Jiwakanon S,et al.Serum albumin as a pridictor of mortality in peritoneal dialysis:comparisons with hemodialysis.Am J Kidney Dis,2011,58(3):418-428.

8Fung F,Sherrard DJ,Gillen DL,et al.Increased risk for cardiovascular mortality among malnourished end-stage renal disease patients.Am J Kidney Dis,2002,40(2):307-314.

9陳香美.腹膜透析患者營養(yǎng)狀況的評估及營養(yǎng)不良的治療//陳香美.腹膜透析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程.北京：人民軍醫(yī)出版社，2011：119-122.

10 Cho Y,Hawley CM,Johnson DW.Clinical causes of inflammation in peritoneal dialysis patients.Int J Nephrol,2014,2014:909373.

11 Stenvinkel P,Heimburger O,Paultre F,et al.Strong association between malnutrition,inflammation,and atherosclerosis in chronic renal failure.Kidney Int,1999,55(5):1899-1911.

12 王涵,俞雨生.微炎癥狀態(tài)與腹膜透析.腎臟病與透析腎移植雜志,2012,21(2)：183-189.

13 Wang AY,Lam CW,Chan IH,et al.Long-term mortality and cardiovascular risk stratification of peritoneal dialysis patients using a combination of inflammation and calcification markers.Nephrol Dial Transplant,2009,24(12):3826-3833.

14 de Mutsert R,Grootendorst DC,Axelsson J,et al.Excess mortality due to interaction between protein-energy wasting,inflammation and cardiovascular disease in chronic dialysis patients.Nephrol Dial Transplant,2008,23(9):2957-2964.

15 Siribamrungwong M,Yothasamutr K,Puangpanngam K.Periodontal treatment reduces chronic systemic inflammation in peritoneal dialysis patients.Ther Apher Dial,2014,18(3):305-308.