系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并非霍奇金淋巴瘤一例

張芮君，竺 紅

(寧夏醫(yī)科大學(xué)附屬總醫(yī)院 風(fēng)濕科，寧夏 銀川 750004)

1 病例資料

患者女，45歲，因“左側(cè)面部漸大伴疼痛性腫物2月余”于2008年4月以“左頰腫物原因待查”入院。入院后行左頰腫物病理活檢，結(jié)果示:非霍奇金淋巴瘤(B細(xì)胞性)，免疫組化示:Ki-67index約70%，CD3 少部分(+)，CD79a(+)，CD20(+)，胸部CT示:雙側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大，縱膈淋巴結(jié)腫大。診斷為“非霍奇金淋巴瘤(Ⅱ期A組 B細(xì)胞性)”。于2008年4月26日，5月14日，5月29日，6月13日共行4次CHOP方案化療?；?療程之后，復(fù)查胸部CT可見(jiàn)患者腫大淋巴結(jié)較前明顯好轉(zhuǎn)，未見(jiàn)＞10 mm淋巴結(jié)，提示病情緩解。患者接受4療程治療后出院，規(guī)律口服沙利度胺100 mg/次，3次/日，并定期復(fù)查，病情無(wú)進(jìn)展，未再繼續(xù)行化療治療。

2012年5月，患者感全身乏力、消瘦明顯，再次就診我院，查血常規(guī)示:白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.29×109/L，血紅蛋白 78.0 g/L，血小板計(jì)數(shù) 138.0 ×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.82×109/L。胸部CT示:雙側(cè)腋窩散在淋巴結(jié)。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示:BM增生活躍，未查見(jiàn)異常細(xì)胞。2012年9月，患者再次感納差，全身乏力、消瘦明顯，未自覺(jué)發(fā)熱，伴有明顯脫發(fā)癥狀再次入住我院血液科，擬“非霍奇金淋巴瘤”收住入院。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病史，既往無(wú)肝炎病史，無(wú)血制品輸注史，無(wú)遺傳性疾病。近5月來(lái)體質(zhì)量減輕約10 kg。

入院體檢:T 37.1℃，P 108次/min，R 20次/min，BP 90/60 mmHg，神志清，精神差，皮膚色澤蒼白，毛發(fā)分布正常，頭發(fā)稀疏，胸骨壓痛陰性，左側(cè)腋窩可觸及一蠶豆大小淋巴結(jié)，左側(cè)腹股溝可觸及一1.0 cm ×1.5 cm 淋巴結(jié)，質(zhì)韌，活動(dòng)可，無(wú)壓痛。無(wú)口干及光過(guò)敏，無(wú)反復(fù)口腔潰瘍、皮疹，猖獗齲齒等癥狀。心肺腹未見(jiàn)明顯異常。入院后查血常規(guī):白細(xì)胞2.45×109/L，血紅蛋白76 g/L，血小板104×109/L;血沉100 mm/h;腹部B超未見(jiàn)異常，腹腔內(nèi)未見(jiàn)腫大淋巴結(jié);骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示三系增生活躍，未見(jiàn)異常細(xì)胞。細(xì)胞外鐵陰性，內(nèi)鐵Ⅰ型16%。降鈣素原及血培養(yǎng)檢查結(jié)果均為陰性，C反應(yīng)蛋白14.20 mg/L，抗心磷脂IgG抗體 陽(yáng)性，P抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(pANCA)陽(yáng)性，C抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(cANCA)陰性，抗雙鏈脫氧核糖核酸(ds-DNA)101.34 IU/ml，血沉 100 mm/h，皮質(zhì)醇176 0 μg/L，免疫球蛋白 G(IgG)25.90 g/L，補(bǔ)體C3 0.79 g/L，補(bǔ)體 C4 0.081 g/L，Hep2 抗核抗體(Hep2-ANA)陽(yáng)性1∶10 000，抗SSA抗體陽(yáng)性，抗SSB抗體陽(yáng)性?；颊咦≡浩陂g最高體溫達(dá)38.6℃。確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并非霍奇金淋巴瘤。治療:甲強(qiáng)龍40 mg，1次/日，靜脈滴注，硫酸羥氯喹0.2 g，2次/日，口服。出院后口服激素及硫酸羥氯喹。隨訪8個(gè)月，患者血沉逐漸下降，現(xiàn)患者口服甲強(qiáng)龍 8 mg，1 次/日，硫酸羥氯喹 0.2 g，2 次/日，維持治療。2013年4月10日在我院門診復(fù)查血沉30 mm/h，治療有效，病情緩解。

2 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)屬于結(jié)締組織疾病，是一種可以累及多器官、多系統(tǒng)，如:皮膚、心血管、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等，以自身抗體產(chǎn)生和免疫復(fù)合物沉積為病理特征的自身免疫學(xué)疾?。?］。結(jié)合該患者自身癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查，根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR)2009修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)，排除患者自身患有非霍奇金淋巴瘤影響，滿足1條臨床標(biāo)準(zhǔn)和4條免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷明確。SLE屬于多個(gè)易感因素共同參與的復(fù)雜疾病，如:遺傳因素，環(huán)境因素，感染因素等等，隨著診斷手段及治療水平的提高，SLE患者的預(yù)后及生存周期較之前明顯提高。近40年來(lái)，SLE合并惡性腫瘤引起了諸多學(xué)者的關(guān)注。2005年，Bernatsky S開展一項(xiàng)為期8年的多中心觀察，對(duì)9 547例SLE患者進(jìn)行了惡性腫瘤發(fā)病情況調(diào)查，結(jié)果顯示患者惡性腫瘤發(fā)生率為4.5%，遠(yuǎn)高于正常人群，并且多數(shù)患者的惡性腫瘤發(fā)生于SLE發(fā)病后8～15年［2］。結(jié)締組織病合并惡性腫瘤的病例在臨床上并不少見(jiàn)，腫瘤與結(jié)締組織病可以同時(shí)出現(xiàn)，也可以在確診結(jié)締組織病數(shù)年之后或之前發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，與結(jié)締組織病同時(shí)發(fā)生或后于結(jié)締組織病發(fā)生分別為40%及44%，占全部病例的84%，而惡性腫瘤先于結(jié)締組織病發(fā)生的情況只占全部病例的16%［3］。本例患者在診斷非霍奇金淋巴瘤并正規(guī)治療，病情緩解4年半后，出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱，脫發(fā)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。有文獻(xiàn)報(bào)道，SLE患者確診為NHL的5年生存率僅為46.8%，較單純NHL患者病死率高，標(biāo)準(zhǔn)化病死率為2.8%，推測(cè)患有惡性腫瘤的SLE患者預(yù)后較差［4］。非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin's lymphoma，NHL)在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率呈持續(xù)穩(wěn)定性升高，每年約增長(zhǎng)3%。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)干燥綜合征，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病患者并發(fā)NHL的發(fā)生率均較高，且轉(zhuǎn)化的惡性淋巴瘤以B細(xì)胞性淋巴瘤為主。通常來(lái)說(shuō)，系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SS)較易并發(fā)低度惡性淋巴瘤，而SLE更易于并發(fā)惡性度更高的NHL(如彌漫性大B細(xì)胞性淋巴瘤)［5－6］。關(guān)于SLE易合并NHL的發(fā)病機(jī)制目前尚未有定論，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，大體有以下幾種猜測(cè):①主要組織相容性復(fù)合體相關(guān)基因(MHC)可能與SLE和NHL的發(fā)病均相關(guān)，因此可能是二者共同的遺傳易感基因［7］。②常用于SLE患者的免疫抑制治療，可以直接造成易感基因突變或減弱“免疫監(jiān)視”機(jī)制，也可能導(dǎo)致B細(xì)胞異常增殖并促發(fā)NHL［8］。③可能與染色體異常如 t(3，16)、t(14，18)等有關(guān)［9］。④SLE是由慢性抗原刺激和異常B細(xì)胞激活(EBV)的致病作用產(chǎn)生的，而SLE合并的NHL也以彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤最常見(jiàn)，這也許是二者合并存在的原因之一［8］。

值得注意的是，國(guó)外一些學(xué)者在臨床上發(fā)現(xiàn)，ESR的變化在并發(fā)惡性腫瘤的結(jié)締組織病中有一定的鑒別診斷價(jià)值［10］。這主要表現(xiàn)在:ESR在無(wú)惡性腫瘤的風(fēng)濕性疾病患者中雖然可以明顯增快，但通過(guò)激素、免疫抑制劑等治療后隨著病情緩解亦恢復(fù)至正?；蛎黠@下降;而在并發(fā)惡性腫瘤的結(jié)締組織病患者中，不僅可以觀察到ESR明顯增快，且通過(guò)抗風(fēng)濕、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制等治療后ESR無(wú)明顯回落。對(duì)于ESR超過(guò)100 mm/h的患者，臨床上要高度警惕是否有并發(fā)惡性腫瘤的可能［11］。

綜上所述，SLE合并NHL可以同時(shí)發(fā)生，也可以先發(fā)生NHL，進(jìn)而出現(xiàn)SLE相關(guān)癥狀及表現(xiàn)，而本例患者NHL先于SLE出現(xiàn)。對(duì)于治療穩(wěn)定的NHL患者，出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱，脫發(fā)，及難以用原發(fā)病解釋的發(fā)熱、血沉增快等情況時(shí)，應(yīng)考慮到并發(fā)風(fēng)濕性疾病的可能，應(yīng)積極完善自身抗體的檢查以明確診斷，同時(shí)由于惡性腫瘤先于結(jié)締組織病發(fā)生的病例少見(jiàn)，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生的注意。

［1］KLIUKVINA NG.Systemic lupus erythematosus in men:difficulties of diagnosis and specific features of clinical picture［J］.Ter Arkh，2011，83(5):47 －50.

［2］BEMATSKY S，BOIVINJF，JOSEPH L，et al.Anintemation8l cohort study of cancer in systelllic lupus erythenlatosus［J］.Arthritis Rheum，2005，52(5):1481 －1490.

［3］蔡曉燕，董光富.結(jié)締組織病并發(fā)惡性腫瘤80例臨床分析［J］.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2011，34(6):61 －63.

［4］BERNATSKY S，RAMSEY-GOLDMAN R，RAJAN R，et al.Non-Hodgkin's lymphoma in systemic lupus erythematosus［J］.Ann Rheum Dis，2005，64:1507 －1509.

［5］ILLES A，VAROCZY L，PAPP G，et al.Aspects of B-cell nonhodgkin's lymphoma development:a transition from immune-reactivity to malignancy［J］.Scand J Immunol，2009，69(5):387 －400.

［6］SIMON Z，TARR T，RESS Z，et al.Successful rituximab-CHOP treatment of systemic lupus erythematosus associated with diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma［J］.Rheumatol Int，2007，28(2):179－183.

［7］VEERANKI S，CHOUBEY D.Systemic lupus erythematosus and increased risk to develop B cell nalignancies:role of the p200-family proteins［J］.Immunol Lett，2010，133(1):1 －5.

［8］胡鑫，崔勇，楊森.系統(tǒng)性紅斑狼瘡與惡性腫瘤相關(guān)性研究進(jìn)展［J］.中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2012，26(1):74 －76.

［9］BERNATSKY S，BOIVIN JF，JOSEPH L，et al.An international cohort study of cancer in systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Rheum，2005，52:148 －149.

［10］譚艷紅，劉冬舟，肖學(xué)呂，等.自身免疫性疾病合并惡性腫瘤17例分析［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2007，6(3):41 －42.

［11］李雪梅，蔡華聰，王遷，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并淋巴瘤臨床特征［M］.中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2012，6(3):204－209.