中性粒細(xì)胞CD64在加強(qiáng)抗菌藥物合理使用中的價(jià)值

蔡和平，張功武，羅志紅，程邦寧

(安徽省兒童醫(yī)院1.藥劑科;2.檢驗(yàn)中心，安徽合肥 230051)

近年來(lái)，由于抗菌藥物的濫用，導(dǎo)致耐藥菌株不斷出現(xiàn)，使得醫(yī)生在選擇抗菌藥物時(shí)無(wú)從選擇，為進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物的臨床應(yīng)用管理，有效控制細(xì)菌耐藥，衛(wèi)生部連續(xù)3年印發(fā)了《抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案》，旨在規(guī)范抗菌藥物的臨床應(yīng)用，促進(jìn)抗菌藥物合理使用，有效控制細(xì)菌耐藥，保證醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全。但是細(xì)菌感染早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，若不能早期診治，易發(fā)展至敗血癥，導(dǎo)致病死率升高。所以大量抗菌藥物無(wú)指征的使用，導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)。細(xì)菌培養(yǎng)是敗血癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是陽(yáng)性率不高，耗時(shí)長(zhǎng)。以往作為感染指標(biāo)的外周血白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血細(xì)胞沉降率(ESR)等測(cè)定在診斷新生兒敗血癥中敏感性和特異性較低，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞CD64是診斷細(xì)菌感染的可靠指標(biāo)［1-2］，可以作為抗菌藥物使用及停用的新指標(biāo)，以加強(qiáng)抗菌藥物的合理使用。故本文就CD64與細(xì)菌感染的研究進(jìn)展做一綜述。

1 中性粒細(xì)胞CD64與細(xì)菌感染的診斷

診斷感染的指標(biāo)較多，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血細(xì)胞沉降率(ESR)等，這些指標(biāo)特異性一般，特別對(duì)一些比較嚴(yán)重的感染，如果不及時(shí)診斷，很容易耽誤病情，如果沒(méi)有感染，過(guò)早使用抗菌藥物就會(huì)無(wú)指征用藥。目前一些結(jié)論表明CD64可以作為感染診斷的標(biāo)記物來(lái)使用，具有較高的特異性和敏感性，Cid等［1］對(duì)2002年至2009年13篇有關(guān)CD64與細(xì)菌感染方面的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示PMN CD64表達(dá)用于診斷細(xì)菌感染的靈敏度可達(dá)79%，特異度達(dá)到91%，可以作為早期診斷細(xì)菌感染參考指標(biāo)。

PMN具有吞噬并殺死微生物的功能，在機(jī)體防御細(xì)菌感染中起到關(guān)鍵作用。CD64表達(dá)增加是PMN活化的標(biāo)志之一。當(dāng)機(jī)體感染細(xì)菌后，在炎癥因子刺激下PMN表面的CD64表達(dá)迅速上調(diào)，根據(jù)動(dòng)力學(xué)觀察，CD64中性粒細(xì)胞上調(diào)發(fā)生在細(xì)胞表面表達(dá)的4～6 h達(dá)高峰［1，3］。一旦實(shí)驗(yàn)中去除體內(nèi)干擾素表現(xiàn)的感染被根除，CD64的水平會(huì)在48 h內(nèi)從根本上降低［4］。總的來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果表明CD64有潛力成為一種有效的診斷感染的細(xì)胞參數(shù)。

2 中性粒細(xì)胞CD64的生物學(xué)特性

CD64主要分布于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞(APC)表面，其表達(dá)受細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。正常生理情況下，CD64在PMN表面呈低水平表達(dá)。當(dāng)機(jī)體受到感染時(shí)，在炎癥因子細(xì)菌細(xì)胞壁脂多糖(LPS)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)、γ-干擾素(IFN-γ)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等刺激下，CD64在PMN表面表達(dá)量增加［5］。CD64是一種高親和性受體結(jié)合的IgG抗體的Fc部分，它通常在中性粒細(xì)胞表面呈低水平表達(dá)，但暴露于細(xì)菌及其產(chǎn)物時(shí)可以在很短的時(shí)間明顯上調(diào)［6］。因此，可以用CD64的高表達(dá)作為一個(gè)指標(biāo)在一個(gè)非常早期的階段區(qū)分感染。

3 中性粒細(xì)胞CD64與細(xì)菌感染性疾病

3.1 中性粒細(xì)胞CD64與新生兒敗血癥 新生兒敗血癥是新生兒感染性疾病中最重要的感染。血培養(yǎng)雖是診斷敗血癥的重要依據(jù)，但陽(yáng)性率不高，且培養(yǎng)所需時(shí)間長(zhǎng)，不能達(dá)到早期診斷的目的。但是如果不及時(shí)給予抗菌藥物治療，往往會(huì)延誤時(shí)機(jī)，耽誤病情。盡管醫(yī)學(xué)在進(jìn)步，在重癥監(jiān)護(hù)室膿毒血癥導(dǎo)致直接死亡的病例仍占較大比例，Jeroen［7］等，研究了在重癥新生兒中中性粒細(xì)胞CD64診斷新生兒敗血癥的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞CD64對(duì)早期診斷新生兒敗血癥具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。CD64的敏感度達(dá)到(100%)，特異度達(dá)到(95%)。Dilli等［8］研究認(rèn)為 CD64在診斷新生兒敗血癥的敏感性為88.6%，特異性為85.1%，好于CRP(80.0%和75.6%)和IL-6(80.0%和91.8%)。而且近年來(lái)研究顯示，CD64診斷新生兒敗血癥的敏感性和特異性好于 CRP、WBC、ESR［7］。Iolanda Mazzucchelli等［6］研究認(rèn)為CD64在診斷新生兒敗血癥的敏感性為87.5%，特異性為100%，好于TREM-1(56.2%和 93.7%)。Zeitoun AA 等［9］明確了CD64檢測(cè)在早發(fā)性和晚發(fā)性早產(chǎn)兒敗血癥的診斷價(jià)值。

CD64指數(shù)在敗血癥的新生兒中明顯升高，聯(lián)合中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)可將敏感性提高至95%，陰性預(yù)測(cè)值提高至93%。有文獻(xiàn)報(bào)道，CD64聯(lián)合檢測(cè)CRP診斷新生兒敗血癥的敏感性好于兩種指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè);CD64聯(lián)合檢測(cè)CRP診斷新生兒敗血癥的特異性與兩者單獨(dú)檢測(cè)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［10］。

Groselj-Grenc M等［11］研究在臨床診斷為敗血癥24 h之后檢測(cè)CD64，可以提高診斷的準(zhǔn)確性。然而最近的研究表明［4］，在24 h內(nèi)從疑似膿毒癥開(kāi)始，CD64具有高可靠敏感性和特異性，這表明無(wú)論新生兒敗血癥臨床診斷的時(shí)間，CD64均是一個(gè)有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志。有研究者報(bào)道，在不同時(shí)間段檢測(cè)CD64診斷新生兒敗血癥的研究發(fā)現(xiàn)，24～48 h CD64診斷新生兒敗血癥的敏感性好于0～12 h CD64，0～12 h CD64檢測(cè)新生兒敗血癥敏感性好于0～12 h CRP和24～48 h CRP，0～12 h CRP檢測(cè)新生兒敗血癥特異性好于0～12 h CD64、0～12 h CD64與24～48 h CD64、0～12 h CD64與24～48 h CRP檢測(cè)新生兒敗血癥特異性均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)于免疫系統(tǒng)還不完善的早產(chǎn)嬰兒來(lái)說(shuō)，CD64是一個(gè)敏感的診斷指數(shù)［6］。此外，這種技術(shù)只需要50 μL的血液和整個(gè)周轉(zhuǎn)時(shí)間是30 min。因此，測(cè)試適用于危重早產(chǎn)兒和新生兒。

3.2 中性粒細(xì)胞CD64與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 化膿性腦膜炎是常見(jiàn)的中樞性感染疾病，病死率較高，需要及時(shí)有效的治療，否則嚴(yán)重影響其預(yù)后。目前對(duì)化膿性腦膜炎的診斷主要依靠臨床特點(diǎn)以及腦脊液檢查，但這些需時(shí)較長(zhǎng)，而且由于抗菌藥物的濫用使得腦脊液的改變變得不典型，使臨床診斷更加困難，從而耽誤治療時(shí)機(jī)。

Pauksens等［12］研究提示病毒感染不引起中性粒細(xì)胞表面分子CD64的表達(dá)升高，因此認(rèn)為中性粒細(xì)胞表面CD64分子對(duì)于化膿性腦膜炎的鑒別診斷具有重要意義。而且在本研究中也證實(shí)化膿性腦膜炎組中性粒細(xì)胞CD64與白細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)相關(guān)性，故在化膿性腦膜炎中中性粒細(xì)胞表面分子CD64的表達(dá)不受白細(xì)胞數(shù)量的影響，這一結(jié)果有助于診斷那些不正規(guī)治療的化膿性腦膜炎患者，其腦脊液生化、常規(guī)改變不典型，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；騼H輕度升高，易誤診為病毒性腦炎的病例［13］。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷對(duì)減少兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的并發(fā)癥是至關(guān)重要的。

3.3 中性粒細(xì)胞CD64與呼吸系統(tǒng)感染性疾病社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎是一種常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病率較高，病死率也較高，需要及時(shí)、合理的診斷和治療，來(lái)有效降低患兒的死亡率，但是社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎診斷缺少特異性指標(biāo)，目前快速診斷往往依賴于臨床經(jīng)驗(yàn)，如患兒的臨床表現(xiàn)，X線表現(xiàn)，但是有些患兒肺炎缺乏典型的臨床癥狀，進(jìn)行病原體檢測(cè)又需較長(zhǎng)時(shí)間，不利于患兒肺炎的早期診斷。間接促使了抗生素的濫用及由此產(chǎn)生相關(guān)副作用，從而延誤治療，而產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果。王慧［14］的研究進(jìn)一步驗(yàn)證了在患者細(xì)菌感染后，體內(nèi)中性粒細(xì)胞表面標(biāo)志物CD64能夠作為小兒細(xì)菌感染的診斷依據(jù)。陳琳磊［15］等研究發(fā)現(xiàn)，CD64的敏感性和特異性分別為90.3%和73.3%，細(xì)菌性肺炎時(shí)CD64明顯增高，并隨著治療好轉(zhuǎn)而逐漸降低，可以作為抗菌藥物治療有效性的指標(biāo)。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是一種常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，病死率也較高，AECOPD患者常需住院進(jìn)行治療，給家庭造成很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。COPD急性加重的誘因有多種因素，其中細(xì)菌感染最為多見(jiàn)，這為AECOPD患者使用抗菌藥提供了一定的依據(jù)［16］，然而并不是所有的患者都能從抗菌藥治療中獲益。杜方兵等［17］評(píng)價(jià)中性粒細(xì)胞CD64指數(shù)在指導(dǎo)AECOPD抗感染治療中的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞CD64指數(shù)對(duì)指導(dǎo)AECOPD抗菌治療具有重要的作用，可有效減少抗生素過(guò)度使用，縮短住院時(shí)間。

3.4 中性粒細(xì)胞CD64與術(shù)后感染 過(guò)去通過(guò)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血細(xì)胞沉降率(ESR)來(lái)檢測(cè)術(shù)后感染，這些指標(biāo)特異性一般，由于并發(fā)感染的可能性(比如:尿路感染)，手術(shù)本身或者其他感染的影響［18］。術(shù)后早期，由于傷口愈合和應(yīng)激的表達(dá)相關(guān)的生理機(jī)制的影響，患者CRP，ESR和WBC升高。過(guò)去診斷感染的另外一種方法是對(duì)滑液做微生物學(xué)培養(yǎng)，然而，這種方法能產(chǎn)生出假陰性的結(jié)果特別是當(dāng)患者已經(jīng)服用了抗生素后［19］。有文獻(xiàn)表明CD64是潛在的解決這一問(wèn)題的方法［20］。CD64嗜中性粒細(xì)胞表達(dá)水平在術(shù)后1 d內(nèi)升高，3 d達(dá)到峰值，隨后逐漸降低;CRP在術(shù)后1 d明顯升高，第3天達(dá)到峰值，此后逐漸降低，在某種程度上與CD64相似，然而，第14天的水平仍然比基線水平顯著性提高;ESR在手術(shù)第三天提高，第五天達(dá)到峰值，隨后開(kāi)始降低，但是第十四天的水平仍然高于基線水平［21］。

許多研究已經(jīng)表明CD64可能對(duì)評(píng)價(jià)影響骨骼肌(MSK)的感染具有特有的價(jià)值。Tanaka S等［22］，研究了MSK感染和CD64之間的聯(lián)系，表明CD64在關(guān)節(jié)置換發(fā)生感染時(shí)作為一種MSK感染檢查的標(biāo)記物，在骨組織感染的患者其CD64表達(dá)顯著高于非感染的患者。Nishino等［23］對(duì)61名疑似有局部肌肉骨骼感染的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)伴有細(xì)菌感染的RA患者，其PMNCD64表達(dá)是非感染RA患者的3倍，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。而CRP、ESR、WBC計(jì)數(shù)在這兩組患者中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明CD64不受RA活動(dòng)期影響，能特異性反映患者細(xì)菌感染狀態(tài)。

3.5 中性粒細(xì)胞CD64與免疫系統(tǒng)疾病 家族性地中海熱是一種遺傳性的自身炎癥性疾病，其特點(diǎn)是:周期性的發(fā)熱，伴有漿膜炎和關(guān)節(jié)炎，這個(gè)疾病常見(jiàn)于地中海周圍的人群中。然而，已有報(bào)道:越來(lái)越多的病例在與地中海無(wú)關(guān)的國(guó)家中出現(xiàn)，包括日本［24］。在那些家族性地中海熱(FMF)比較稀少的國(guó)家中，F(xiàn)MF的臨床診斷可能并不容易，而且基因檢測(cè)還是至關(guān)重要的。然而，20%的FMF患者，MEFV基因突變不能被確定下來(lái)。在FMF周期性發(fā)作期間，實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物比如白細(xì)胞計(jì)數(shù)，CRP和ESR都升高，然而，這些標(biāo)志物特異性較低并且在診斷中有局限性。有研究［25］，F(xiàn)MF的患者中觀察出中性粒細(xì)胞CD64表達(dá)與自身炎癥有關(guān)，與健康志愿者相比，多形核中性粒細(xì)胞CD64表達(dá)在FMF患者以及常見(jiàn)自身免疫性疾病患者(包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)中顯著升高。

4 中性粒細(xì)胞CD64與細(xì)菌感染的種類

PMN CD64表達(dá)程度可能與細(xì)菌感染種類有關(guān)，CD64表達(dá)程度依賴于細(xì)菌感染的種類，CD64測(cè)定可能有助于病原菌的判定。有文獻(xiàn)報(bào)道，中性粒細(xì)胞CD64的表達(dá)程度與細(xì)菌感染的種類是否相關(guān)目前尚無(wú)定論，Allen等［26］的研究結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞CD64的表達(dá)水平與細(xì)菌感染種類無(wú)關(guān)。Dilli等［8］對(duì)新生兒膿毒癥的研究中發(fā)現(xiàn)PMN CD64表達(dá)在鏈球菌感染時(shí)明顯增高，但在革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也無(wú)增高趨勢(shì)。也有文獻(xiàn)報(bào)道，CD64作為一種敏感的監(jiān)測(cè)感染狀態(tài)的指標(biāo)，可用于監(jiān)測(cè)抗菌藥物的療效。抗菌藥物治療有效時(shí) CD64下降至正常水平［27］，無(wú)效時(shí)CD64沒(méi)有明顯變化。Allen等［26］研究顯示，全身性細(xì)菌感染患者PMN CD64表達(dá)明顯升高，而病毒感染、非感染的自身免疫系統(tǒng)疾病患者則PMN CD64表達(dá)不增加，類固醇藥物、病程改善藥物(DMARDs)及細(xì)胞毒性治療不會(huì)增加PMN CD64的表達(dá)。

5 中性粒細(xì)胞CD64與其他感染性指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)

盡管中性粒細(xì)胞CD64在診斷細(xì)菌感染時(shí)具有較好的敏感性，但是所做的研究中存在不同的觀點(diǎn)，有研究聯(lián)合多種檢測(cè)指標(biāo)可以提高檢測(cè)的準(zhǔn)確性，如 Ferah Genel［28］，等 研 究 發(fā) 現(xiàn) CD64 聯(lián) 合CD11b可提高新生兒感染的敏感性達(dá)到95%，CD11b聯(lián)合C反應(yīng)蛋白(CRP)可提高新生兒感染的敏感性達(dá)到97%。CD64聯(lián)合CD11b和CRP可提高新生兒感染的敏感性達(dá)到100%。Dilli［8］，等比較IL-6、CRP和CD64在早期診斷新生兒膿毒癥中的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD64表達(dá)與IL-6和CRP呈正相關(guān)。CD64的靈敏度及陰性預(yù)測(cè)值最高，如果聯(lián)合IL-6、CRP檢測(cè)可提高CD64的靈敏度達(dá)100%，但是降低了診斷的特異度。

6 總結(jié)

細(xì)菌感染目前仍然是導(dǎo)致人類發(fā)病和死亡的主要原因之一。而臨床診療過(guò)程中細(xì)菌感染和非細(xì)菌感染性疾病常難以區(qū)分，所以導(dǎo)致了抗菌藥物的濫用，耐藥菌株的出現(xiàn)。盡管CD64在診斷細(xì)菌感染方面仍有爭(zhēng)議，但絕大多數(shù)的研究結(jié)果提示其有很高的臨床價(jià)值，而且聯(lián)合檢測(cè)可以提高其檢測(cè)的靈敏性，其有可能成為一項(xiàng)用于早期診斷細(xì)菌感染、判斷預(yù)后的指標(biāo)。因此，CD64可以作為抗菌藥物使用和停藥的有效指標(biāo)，來(lái)加強(qiáng)和促進(jìn)抗菌藥物的合理使用，減少耐藥菌株的出現(xiàn)。

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