調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化在炎癥性腸病中作用機(jī)制的綜述

郭淦華，沈哲

·講座與綜述·

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化在炎癥性腸病中作用機(jī)制的綜述

郭淦華，沈哲

炎癥性腸?。↖BD）是一組病因未明且反復(fù)發(fā)作侵及胃腸道的非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。近年來，IBD在北美和北歐等高發(fā)地區(qū)的發(fā)病率逐漸穩(wěn)定，但是在南歐和亞洲等以往被認(rèn)為是低發(fā)病率地區(qū)的UC和CD發(fā)病率正在迅速上升。UC和CD多數(shù)病情反復(fù)發(fā)作，病程漫長者病變危險(xiǎn)性增加。目前國外對IBD的相關(guān)研究已相當(dāng)普遍，而其中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)在IBD發(fā)病中的作用機(jī)制及對其作用的干預(yù)成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，現(xiàn)對相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在IBD發(fā)病過程中的作用

腸道黏膜免疫系統(tǒng)異常反應(yīng)所導(dǎo)致的炎癥過程在IBD發(fā)病中起重要作用[1]。腸黏膜免疫系統(tǒng)由彌漫分布于腸黏膜上皮內(nèi)和固有層的免疫細(xì)胞、免疫分子及腸系膜淋巴結(jié)、潘氏結(jié)等腸相關(guān)性淋巴組織（GALT）組成。免疫組織不斷獲取腸道微生物叢的“樣本”。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，獲得“樣本”途徑包括微生物穿越上皮細(xì)胞和潘氏結(jié)，上皮的M細(xì)胞發(fā)生移位，通過免疫球蛋白和樹突細(xì)胞，活化的抗原提呈細(xì)胞(最明顯的是樹突細(xì)胞)隨后將肽抗原提呈給腸道次級淋巴器官(如潘氏結(jié)、腸系膜集合淋巴結(jié)和孤立的淋巴樣濾泡)中的T細(xì)胞，產(chǎn)生各種細(xì)胞因子。腸黏膜組織內(nèi)淋巴細(xì)胞的異常激活，導(dǎo)致對正常腸黏膜組織的損傷免疫應(yīng)答，是IBD發(fā)生的關(guān)鍵病理特征[2]。

Treg分為自然發(fā)生的CD4+CD25+Tr細(xì)胞（nTreg）和適應(yīng)性Tr細(xì)胞，nTreg從胸腺中發(fā)育分化而來，但也有發(fā)現(xiàn)低劑量抗原可在外周誘導(dǎo)初始T細(xì)胞向nTreg分化[3]，適應(yīng)性Tr細(xì)胞由初始T細(xì)胞在抗原和某些特定因素如樹突狀細(xì)胞（DCs）等刺激下分化而來。在初始T細(xì)胞分化過程中，DCs是機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職性抗原遞呈細(xì)胞（APCs）。DCs攝取抗原物質(zhì)后，與初始T細(xì)胞接觸，特異性識別及刺激分子信號后，誘導(dǎo)分化初始T細(xì)胞形成如Treg等各效應(yīng)細(xì)胞從而產(chǎn)生免疫反應(yīng)[4]。

現(xiàn)有的研究認(rèn)為在健康人體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）與效應(yīng)性T細(xì)胞(Thl、Th2)之間保持著動(dòng)態(tài)平衡；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是抑制性T細(xì)胞的一種亞群，分為天然Treg和獲得性Treg細(xì)胞，主要分泌抑制性細(xì)胞因子白介素-4、白介素-10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能；效應(yīng)性T細(xì)胞對防御病原體和避免腸道微生物叢過多地進(jìn)入組織至關(guān)重要，這些細(xì)胞與調(diào)節(jié)性CD4+的擴(kuò)增和過度活化，可導(dǎo)致腸道炎性反應(yīng)，從而認(rèn)為Th1/Th2亞群失衡是IBD的重要發(fā)病機(jī)制。然而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞和維持自身免疫平衡具有重要作用，Treg細(xì)胞亞群的失衡也是導(dǎo)致IBD一個(gè)重要發(fā)病因素[5-6]。Treg細(xì)胞可以抑制各種病理生理狀態(tài)下的免疫反應(yīng)，是近年來免疫學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，IBD腸道和正常對照組分離的Treg的抑制炎癥功能沒有差別[8]，但是IBD人群中外周血和腸道的Treg數(shù)量比例都比非IBD人群明顯下降，從而可能導(dǎo)致IBD人群中Treg拮抗能力無法抗衡炎癥[9]。

2 Notch信號通路在T細(xì)胞分化中的作用

Notch信號通路廣泛存在于脊椎動(dòng)物和非脊椎動(dòng)物，在進(jìn)化上高度保守，通過調(diào)節(jié)鄰近細(xì)胞之間的相互作用來精確調(diào)控各譜系細(xì)胞分化，在細(xì)胞分化和器官發(fā)育中起關(guān)鍵作用。迄今為止，哺乳動(dòng)物內(nèi)共發(fā)現(xiàn)了4種Notch受體（Notch-1、Notch-2、Notch-3、Notch-4）和5種Notch配體（Jagged-1、Jagged-2、Delta like ligand-1、Delta like ligand-3、Delta likeligand-4）[10]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號會上調(diào)細(xì)胞膜表面的Notch分子，同時(shí)下調(diào)其配體Delta的表達(dá)；反之，Delta的表達(dá)對細(xì)胞自身Notch分子的表達(dá)則有下調(diào)作用。這種正反饋機(jī)制使發(fā)育早期細(xì)胞Notch及其配體表達(dá)的細(xì)微差別在發(fā)育過程中被逐漸放大，從而決定了細(xì)胞的不同分化方向[11]；研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號在淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中具有關(guān)鍵作用，它可以促進(jìn)T細(xì)胞的形成[12]，與Gata3基因協(xié)同調(diào)控CD4+細(xì)胞向Th1/Th2類型的分化[13]，并且可增加外周免疫器官邊緣區(qū)B細(xì)胞的數(shù)量[14]。

近年來，隨著Notch信號通路在免疫系統(tǒng)中的深入研究，已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)Notch通路參與了Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)分化[15]。已有資料發(fā)現(xiàn)，APC表面的Jagged-l與初始T細(xì)胞表面Notch受體結(jié)合并向胞內(nèi)傳遞信號，引起Notch靶基因的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)，在協(xié)同刺激分子作用下激活T細(xì)

胞并促進(jìn)IL-10等細(xì)胞因子的表達(dá)。IL-10與APC或T細(xì)胞上的IL-l0受體結(jié)合，促進(jìn)這些細(xì)胞膜上表達(dá)Notch受體和配體。表達(dá)Jagged-l的APC向T細(xì)胞提呈抗原后，在細(xì)胞因子如IL-10或TGF-等作用下，Notch信號通路促使活化的T細(xì)胞分化為Treg。在抗原刺激下，這些Treg被激活產(chǎn)生IL-10和TGF-，從而抑制其他T細(xì)胞向Thl和Th2導(dǎo)致炎癥的效應(yīng)細(xì)胞分化[16]。Treg也可以通過與初始T細(xì)胞表面之間的Jagged-1與Notch受體直接相互作用增強(qiáng)CTLA-4的表達(dá)來發(fā)揮免疫抑制作用[17]。目前IBD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。以Th細(xì)胞免疫失衡為介導(dǎo)的IBD疾病中，Notch通路是否以不同的受體和配體作用調(diào)控了Treg細(xì)胞分化從而參與了IBD的發(fā)病，仍未見相關(guān)的研究報(bào)道，有待進(jìn)一步的研究以證實(shí)。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.07.080

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C

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