繼發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積的臨床進展

曹旬旬 陸倫根

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科(200080)

膽汁的形成和分泌在肝膽細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)控下完成，膽汁的主要溶質(zhì)成分膽汁酸是形成膽汁流的主要滲透性動力，任何原因引起的肝細胞和膽管細胞膽汁生成和分泌障礙以及膽汁流動受損均將導(dǎo)致膽汁淤積。臨床上，膽汁淤積患者可表現(xiàn)為皮膚瘙癢、疲勞，嚴重者會出現(xiàn)黃疸。但在病程早期，臨床癥狀可能不典型或缺如，僅表現(xiàn)為堿性磷酸酶(AP)和(或)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)升高。膽汁淤積根據(jù)發(fā)生部位可分為肝內(nèi)和肝外膽汁淤積，如持續(xù)6個月以上則認為是慢性膽汁淤積。大多數(shù)文獻報道的為慢性膽汁淤積性疾病。酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)、慢性病毒性肝炎、藥物相關(guān)性膽汁淤積、肉芽腫性肝病等慢性肝病導(dǎo)致的繼發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積的病理生理特點、組織學(xué)特征和臨床表現(xiàn)可因病因和疾病階段不同而有所差異。本文就繼發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積的臨床進展作一綜述。

一、酒精性肝病

乙醇所致的肝損傷，可包括簡單的脂肪變到酒精性肝炎，并逐漸進展至酒精性肝纖維化和肝硬化，但類型之間常有重疊，而黃疸和肝內(nèi)膽汁淤積的鏡下特征可在任何病期出現(xiàn)[1]。

乙醇導(dǎo)致肝脂肪變、炎癥以及纖維化的發(fā)病過程已有諸多研究，但關(guān)于酒精性肝病膽汁淤積的病理生理仍未闡明。我們認為乙醇相關(guān)性膽汁淤積可能與肝細胞腫脹、肝內(nèi)膽汁基團受壓或毛細膽管通透性增加有關(guān)。Tung等[2]報道了乙醇對微管聚合的潛在影響，認為細胞骨架在膽汁酸分泌中起到了至關(guān)重要的作用。乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛與微管蛋白的強親和力可能會損害微管功能，進而導(dǎo)致乙醇相關(guān)性膽汁淤積。肝細胞對膽汁酸的轉(zhuǎn)運依賴于毛細膽管的膜轉(zhuǎn)運蛋白，如膽汁淤積可發(fā)生于敗血癥，可通過脂多糖(LPS)或內(nèi)毒素活化促炎性因子[腫瘤壞死因子α、白細胞介素(IL)-1β、IL-6]，從而抑制肝臟膽汁酸的轉(zhuǎn)運功能，導(dǎo)致膽汁流減少，使膽汁酸和毒物在肝臟和血清中堆積[3]。在酒精性肝炎伴發(fā)膽汁淤積的過程中，炎癥亦起到重要作用，酒精導(dǎo)致的門靜脈系統(tǒng)中LPS的聚集以及隨后所誘導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)可促使疾病進展[4]。此外，一些關(guān)鍵的膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白會下調(diào)，如鈉依賴性?；悄懰?鈉共同轉(zhuǎn)運蛋白(NTCP)、溶質(zhì)載體(SLC)、有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1B1以及膽鹽輸出泵等，這些都是決定毛細膽管膽鹽分泌的重要結(jié)構(gòu)[5]。有研究[6]認為肝祖細胞數(shù)量多少與酒精性肝炎的嚴重程度相對應(yīng)，不能再生有功能的膽管上皮細胞可能是酒精性肝病繼發(fā)持久性膽汁淤積的重要原因。

1. 酒精性脂肪變：脂肪肝是慢性嗜酒者的最早表現(xiàn)，戒酒后，早期脂肪肝通常是可逆的，然而35%的患者會繼續(xù)大量飲酒，以致酒精性肝病持續(xù)進展。脂肪肝患者的實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)γ-GT升高和輕度(正常值2倍以下)轉(zhuǎn)氨酶升高，大約50%的患者會有AP升高，20%～30%的患者會有輕度血清膽紅素升高。脂肪變組織的病理表現(xiàn)為中央靜脈周圍第3區(qū)肝細胞早期改變，在更嚴重的肝損傷病例中，門靜脈周圍的2區(qū)甚至1區(qū)的肝細胞也會受累。脂肪變可伴隨肝內(nèi)膽汁淤積，研究[7]指出在酒精性肝脂肪變患者中，19%的患者出現(xiàn)膽汁淤積。對酒精性肝脂肪變患者的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，患者最初活檢組織中是否有膽汁淤積與發(fā)生肝硬化的風(fēng)險無明顯相關(guān)性，即使存在膽汁淤積，在大多數(shù)的酒精性肝脂肪變患者中亦比較輕微。然而，Ballard等[8]曾報道5例患者出現(xiàn)明顯黃疸，且肝臟組織有嚴重的脂肪變和顯著的膽汁淤積。在特殊情況下，患者可能會表現(xiàn)為Zieve綜合征，臨床表現(xiàn)為黃疸、高脂血癥、溶血性貧血以及酒精性肝脂肪變。

2. 酒精性肝炎：酒精性肝炎可在慢性嗜酒后發(fā)生，也可在急性過量飲酒后出現(xiàn)，臨床上輕者可表現(xiàn)為惡心、嘔吐，重者可出現(xiàn)黃疸、發(fā)熱、右上腹痛等；實驗室檢查可見轉(zhuǎn)氨酶升高5～8倍，AST/ALT比值>2，膽紅素和AP值也普遍升高；組織病理學(xué)可表現(xiàn)為脂肪變性、小葉中心肝細胞腫脹、組織內(nèi)多形核白細胞浸潤、Mallory小體形成等。酒精性肝炎患者膽汁淤積的發(fā)生率隨病情嚴重程度而變化，Chedid等[7]指出酒精性肝硬化患者膽汁淤積的發(fā)生率高于酒精性肝炎患者。組織學(xué)上，膽汁淤積的嚴重程度與實質(zhì)壞死、門管區(qū)炎癥、纖維化程度等病理改變相對應(yīng)，有研究[7]顯示酒精性肝炎患者的膽汁淤積程度與疾病預(yù)后相關(guān)。黃疸和膽汁淤積不一定平行出現(xiàn)，55%的患者出現(xiàn)黃疸，但膽汁淤積僅在25%的患者肝組織中發(fā)現(xiàn)。另外，在急性過度飲酒后可發(fā)生一種特殊形式的膽汁淤積，Glover等[9]報道了3例患者在大量飲酒后首先表現(xiàn)為黃疸和嚴重的小葉中心膽汁淤積，但卻無肝炎證據(jù)，他們稱這種少見的酒精性肝病表現(xiàn)為“急性酒精性膽汁淤積”，在停止飲酒后，所有患者均康復(fù)。這些研究結(jié)果說明，酒精性肝損傷可通過多種機制導(dǎo)致膽汁淤積，酒精性脂肪肝中肝內(nèi)膽汁淤積通常輕微，而在酒精性肝炎患者中，肝內(nèi)膽汁淤積與疾病的嚴重程度和預(yù)后相關(guān)。

二、NAFLD

NAFLD的病理特征和酒精性肝病相似，但此病發(fā)生在不飲酒或少量飲酒的患者中。NAFLD疾病譜涵蓋從單純脂肪變性到病理上有炎癥和纖維化表現(xiàn)的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，約有20%的NASH患者會向肝硬化發(fā)展。NAFLD患者一般無癥狀，生化檢查可能會有輕度的轉(zhuǎn)氨酶和γ-GT升高，輕中度AP升高，少見膽紅素升高，肝臟病理出現(xiàn)膽管破壞和缺失不常見。

為了研究NAFLD膽汁淤積患者的臨床、病理、生化間的關(guān)系，Sorrentino等[10]選擇了20例AP>500 U/L、γ-GT>250 U/L 的NAFLD患者和與其年齡、性別、體重指數(shù)匹配的NAFLD患者(對照組)進行比較，結(jié)果顯示膽汁淤積與膽管炎、膽管上皮細胞腫脹、膽管缺失相關(guān)，與對照組相比，膽汁淤積組有更嚴重的肝損害，表現(xiàn)為橋接纖維化和肝硬化，高血清膽紅素水平與死亡率相關(guān)。高膽紅素血癥可能比膽汁淤積更能反映肝功能不全的狀況[11]。

三、慢性病毒性肝炎

已有很多研究闡述乙型和丙型肝炎病毒感染所致膽汁淤積的臨床、生化、病理組織學(xué)特點。淤膽型肝炎占肝炎的2%～8%，診斷主要依據(jù)：①臨床表現(xiàn)包括黃疸、肝腫大、皮膚瘙癢、乏力等；②血清病毒標記物陽性；③影像學(xué)檢查無膽管梗阻表現(xiàn)；④組織學(xué)檢查除有肝細胞損傷外還可有膽管以及小膽管異常，肝功能檢查顯示以直接膽紅素增高為主，患者凝血酶原活動度>60%或用維生素K肌肉注射后1周可升至60%及以上。

1. 乙型肝炎：全世界超過3.5億人感染乙型肝炎病毒(HBV)，HBV感染的自然史可分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動復(fù)制期三個階段。大多數(shù)輕中度慢性感染者無癥狀或僅有非特異性癥狀(如疲勞)。處于非活動復(fù)制期的患者有8%存在瘙癢，若出現(xiàn)膽汁淤積可能預(yù)示HBV再活動，可表現(xiàn)為突然出現(xiàn)HBV高復(fù)制和轉(zhuǎn)氨酶大幅度升高[12]，嚴重時出現(xiàn)黃疸。研究表明，黃疸出現(xiàn)于8%～48%的乙型肝炎肝硬化患者[13]，可同時伴有血清膽紅素、AP、γ-GT升高。一般來說，黃疸的出現(xiàn)提示可能會進展為失代償期肝硬化。一項前瞻性研究[14]發(fā)現(xiàn)，在慢性HBV感染急性加重合并黃疸患者中，血清膽紅素>85.5 μmol/L(5 mg/dL)和凝血酶原活動度<45%是肝功能衰竭和患者死亡的決定因素，盡管使用更強效的核苷酸類似物如恩替卡韋和替諾福韋抗病毒，嚴重急性加重的乙型肝炎仍可導(dǎo)致死亡[15]。

2. 丙型肝炎：全世界大約有1.8億人感染丙型肝炎病毒(HCV)，慢性HCV感染患者肝組織可見門管區(qū)淋巴細胞聚集、肝細胞輕微脂肪變以及炎癥性膽管損傷[16]，膽管損傷輕微，通常影響中、小膽管，膽管缺失極罕見。HCV可直接損害細胞和免疫系統(tǒng)，是膽管損傷的原因。以往研究中，肝組織膽管損傷的發(fā)生率為8%～91%[17]，可能與個體不同的合并癥、病理閱片差異、小樣本報告偏倚等有關(guān)。

黃疸在急、慢性HCV感染中并不常見，在一項由131例感染HCV患者組成的研究[18]中，僅2例丙型肝炎肝硬化患者出現(xiàn)黃疸。對于慢性丙型肝炎患者，若AP>400 U/L或AP>250 U/L 并伴有瘙癢，則認為存在膽汁淤積。在一項對620例慢性丙型肝炎患者的研究中，符合上述診斷的32例患者中有24例因為有干擾因素如大量飲酒和(或)無肝組織學(xué)標本而被剔除，其余8例患者中4例有瘙癢癥狀，4例觀察到膽管缺失，過半患者已進展至肝纖維化[17]。Giannini等[19]評估慢性HCV感染患者血清學(xué)指標與肝組織膽管損傷的相關(guān)性，結(jié)果顯示γ-GT水平與之相關(guān)，而病毒學(xué)參數(shù)如HCV-RNA和HCV基因型與之不相關(guān)。但另有研究顯示慢性HCV感染患者血清γ-GT水平和膽管損傷并無相關(guān)性，而γ-GT水平升高與進展期肝病相關(guān)，因此還需進一步研究。

由于丙型肝炎患者膽汁淤積的發(fā)生率低，以致無法驗證是否抗病毒治療對膽汁淤積有效。以往研究表明，血清膽汁酸水平越高，抗病毒治療的有效性越低。體外研究[20]顯示，膽汁酸通過影響法尼酯X受體(farnesoid X receptor, FXR)、上調(diào)HCV復(fù)制子表達、降低干擾素抗病毒效果，從而增強HCV基因型1的復(fù)制。因此，現(xiàn)認為FXR拮抗劑或膽酸結(jié)合劑在血清膽汁酸水平升高的患者中可輔助其抗病毒治療[21]。

在接受肝移植的患者中，移植肝再感染HBV或HCV均會導(dǎo)致淤膽型肝炎[22]，均表現(xiàn)為迅速發(fā)展的嚴重黃疸，移植肝在再感染后的幾個月內(nèi)衰竭和死亡，生化檢測可見血清膽紅素、AP、γ-GT升高，組織學(xué)主要表現(xiàn)為嚴重的門靜脈周圍纖維化、肝內(nèi)膽汁淤積的膽管反應(yīng)、廣泛的肝細胞腫脹以及輕微的炎性細胞浸潤等。供者年齡、既往感染史和總膽紅素水平是淤膽型肝 炎的獨立預(yù)測因子[23]。受者一旦發(fā)生淤膽型肝炎，則應(yīng)該在減少免疫抑制劑的同時接受抗病毒治療[24-25]。

綜上所述，在慢性HBV感染患者中，膽汁淤積的出現(xiàn)可能預(yù)示HBV再活動或提示進展期肝病。在慢性HCV感染患者中，膽汁淤積發(fā)生率低，膽汁淤積的出現(xiàn)一般預(yù)示患者為進展期肝病。

四、藥物相關(guān)的膽汁淤積

藥物相關(guān)性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)發(fā)病率在萬分之一到十萬分之一間，而在DILI患者中30%存在膽汁淤積。藥物相關(guān)性膽汁淤積的作用機制體現(xiàn)在以下兩方面：①抑制肝細胞轉(zhuǎn)運蛋白的表達和(或)功能；②毛細膽管或膽管細胞水平的損傷反應(yīng)。已報道有幾百種藥物和化合物可導(dǎo)致藥物性膽汁淤積，其實驗室檢查為AP>正常上限2倍或ALT/AP(兩者均大于正常值)<2。慢性藥物性膽汁淤積的病理特征包括門靜脈周圍膽鹽淤積、銅沉積以及Mallory小體出現(xiàn)，在撤離藥物后通?？苫謴?fù)，嚴重情況下藥物可誘導(dǎo)膽管消失綜合征(VBDS)發(fā)生[26]。VBDS在急性期的病理表現(xiàn)主要為肝細胞損傷和膽管炎，在慢性期為小葉間膽管減少，當減少>50%時稱膽管缺失。部分患者膽管減少可繼發(fā)膽汁性肝硬化、持續(xù)黃疸以及肝功能衰竭，此時應(yīng)考慮肝移植。

由于肝膽生物轉(zhuǎn)化酶和轉(zhuǎn)運蛋白表達和功能的個體變異，使不同人對藥物相關(guān)膽汁淤積的易感性不同。Lang等[27]的研究顯示，ABCB11變體p.A444V在藥物性膽汁淤積患者中(76%)比DILI患者(50%)和健康對照者(59%)更常見。

五、肉芽腫性肝病

肉芽腫性肝炎是肝組織對抗原刺激的慢性滲出性和增生性的炎性反應(yīng)，其發(fā)生與傳染病、全身性疾病或藥物相關(guān)。肉芽腫的形成與巨噬細胞活化以及趨化因子對單核細胞和T淋巴細胞的募集、分化、增生和集聚密切相關(guān)，組織學(xué)特點為由巨噬細胞、上皮樣細胞、淋巴細胞和纖維母細胞組成的結(jié)節(jié)狀炎性浸潤(肉芽腫)。在結(jié)節(jié)病、PBC或藥物相關(guān)肉芽腫性肝病患者的肝臟中，肉芽腫易在門管區(qū)形成，其炎性反應(yīng)可導(dǎo)致小葉間膽管損傷和缺失，繼而出現(xiàn)膽汁淤積的臨床表現(xiàn)和相關(guān)酶升高。

六、遺傳變異導(dǎo)致的肝內(nèi)膽汁淤積

肝膽轉(zhuǎn)運蛋白ATP8B1、ABCB11、ABCB4的基因變異和遺傳缺陷可導(dǎo)致膽汁淤積，疾病的發(fā)病時期、嚴重程度各不相同[28]，γ-GT在ABCB4變異患者中表達異常[29]。這些蛋白基因的雜合變異可能缺少特有的臨床表型，但存在外在因素，如嗜酒、病毒性肝炎或懷孕時更易產(chǎn)生膽汁淤積。特別在懷孕時，激素過負荷、代謝應(yīng)激等與轉(zhuǎn)運蛋白基因變異相互作用可降低肝膽轉(zhuǎn)運蛋白的表達和(或)功能。其他的遺傳性肝病如Wilson病也可出現(xiàn)膽汁淤積和黃疸，特別是在出現(xiàn)急性或亞急性肝功能衰竭時更典型[30]，且在Wilson病中，血清膽紅素水平是生存率的預(yù)測指標之一。

七、結(jié)語

本文闡述了各種肝病所致肝內(nèi)膽汁淤積的臨床、生化、病理特征。在酒精性肝病中，膽汁淤積與疾病的嚴重程度和預(yù)后有關(guān)；在病毒性肝炎中，膽汁淤積可能預(yù)示HBV再活動；在NAFLD中，膽汁淤積可能代表更嚴重的肝損害。當然，在目前對膽汁淤積認識的基礎(chǔ)上，應(yīng)該更深層次探究不同慢性肝病膽汁淤積的分子機制以及尋找治療方法，這些都有待進一步研究。

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