營(yíng)養(yǎng)膳食因素調(diào)節(jié)同型半胱氨酸代謝的研究進(jìn)展

孟 斌 綜述 張 敏 審校

綜述

營(yíng)養(yǎng)膳食因素調(diào)節(jié)同型半胱氨酸代謝的研究進(jìn)展

孟 斌1綜述 張 敏2審校

同型半胱氨酸；營(yíng)養(yǎng)；維生素；類黃酮

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是蛋氨酸(methionine, Met)代謝的中間產(chǎn)物，血漿Hcy水平的升高不僅與肝硬化、慢性腎病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、妊娠高血壓綜合征等疾病有密切關(guān)系[1-3]，而且還是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究表明，不但性別和遺傳等因素與高Hcy相關(guān)，而且營(yíng)養(yǎng)膳食因素也是導(dǎo)致高Hcy血癥的重要原因。筆者就營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在Hcy代謝過程中的調(diào)節(jié)作用做一綜述。

1 Hcy的代謝

Hcy為非蛋白含硫氨基酸，是Met代謝中的重要中間產(chǎn)物，Met在ATP的參與下，由蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶(methionine adenosyltransferase，MAT)催化生成S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)，SAM在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，去甲基(-CH3)生成S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomoeysteine，SAH)， SAH則進(jìn)一步由S-腺苷同型半胱氨酸水解酶水解為腺苷和Hcy。體內(nèi)Hcy主要經(jīng)轉(zhuǎn)甲基或轉(zhuǎn)硫化途徑進(jìn)行代謝[5]。轉(zhuǎn)甲基途徑：Hcy可以通過甲基化重新生成Met，甲基來自N5-甲基四氫葉酸或者甜菜堿。在體內(nèi)多種組織中，以N5-甲基四氫葉酸作為甲基供體，它在蛋氨酸合成酶(methionine synthase, MS)的催化下以維生素B12為輔酶，轉(zhuǎn)甲基給Hcy，重新生成Met；同時(shí)，在肝組織中，也可由甜菜堿作為甲基供體，在甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(betaine-homocysteine methyltransferase，BHMT)的作用下，Hcy接受甲基生成Mct。轉(zhuǎn)硫化途徑：Hcy在胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-beta-synthase，CBS)的催化下，以維生素B6為輔酶，與絲氨酸反應(yīng)生成胱硫醚。胱硫醚被維生素B6為輔酶的胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase，CSE)水解為半胱氨酸(cysteine, Cys)， 半胱氨酸進(jìn)一步參與含硫蛋白質(zhì)和谷胱甘肽合成，或者分解成α-酮丁酸、?；撬?taurine, Tau)以及硫化氫等。研究認(rèn)為，膳食補(bǔ)充1%Met在不產(chǎn)生其他不良反應(yīng)的條件下，可以顯著提高SAH含量，抑制轉(zhuǎn)硫化途徑中限速酶CBS活性，從而使血清Hcy水平亦顯著升高[6，7]。

2 維生素對(duì)Hcy代謝的調(diào)節(jié)作用

物質(zhì)代謝與它的輔助因子密切相關(guān)，對(duì)Hcy來說，維生素B6、B12和葉酸是Hcy代謝的重要輔助因子或輔酶。維生素B6以5-磷酸吡哆醛的形式作為輔助因子，參與Hcy轉(zhuǎn)硫化代謝。同時(shí)，B6還可以作為亞甲基四氫葉酸還原酶(methyl-entetrahydrofolate reductase，MTHFR) 的輔酶，MTHFR催化 N5，N10-甲基四氫葉酸形成N5-甲基四氫葉酸參與Hcy 再甲基化，這一過程維生素B12也作為輔因子。Hur等[9]通過對(duì)4928名(男2495名，女2433名)12～19歲人群研究表明，全谷類食物的攝入可以使該人群血清和紅細(xì)胞內(nèi)的葉酸水平升高，同時(shí)男性人群中Hcy水平降低。Scorsatto等[8]通過對(duì)93名女性隊(duì)列研究，結(jié)果表明，膳食面粉中強(qiáng)化葉酸能夠有效降低血漿Hcy水平。另外，一些抗氧化維生素如A、E和C的攝入減少同樣促使血漿Hcy水平升高[10]， Esfahani等[11]通過對(duì)MEDLINE 和 EMBASE上相關(guān)文獻(xiàn)系統(tǒng)分析后認(rèn)為，攝入富含水果和蔬菜膳食的人群，血清抗氧化維生素(維生素C和β-胡蘿卜素)含量顯著升高，而Hcy水平較低。S?nmez等[12]認(rèn)為維生素E與Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，其原因主要是由于維生素E的抗氧化作用保護(hù)了葉酸的消耗，從而降低血漿Hcy水平。Yardim等[13]認(rèn)為，盡管抗氧化維生素(維生素C、維生素E和維生素A/β-胡蘿卜素)與Hcy呈負(fù)相關(guān)，但是膳食補(bǔ)充這些維生素并不能降低血漿Hcy水平。

由上可見，血漿葉酸或維生素B12含量與Hcy呈負(fù)相關(guān)，膳食補(bǔ)充葉酸和維生素B12能夠有效降低禁食血漿Hcy水平。另外，雖然維生素B6是Hcy轉(zhuǎn)硫化代謝的重要輔助因子或輔酶，膳食缺乏維生素B6可以抑制CBS和CSE酶的活性，導(dǎo)致Hcy水平升高；但是，關(guān)于維生素B6對(duì)高Hcy血癥的影響仍有爭(zhēng)議，盡管有些研究者認(rèn)為對(duì)腎衰竭透析患者補(bǔ)充維生素B6能夠預(yù)防Hcy的升高。但也有研究表明，單獨(dú)補(bǔ)充維生素B6可能對(duì)Hcy濃度調(diào)節(jié)作用很小，甚至沒有影響[14]。

3 甜菜堿對(duì)Hcy代謝的調(diào)節(jié)作用

甜菜堿分布于多種食物中，如魚、甜菜根、豆類等，甜菜堿也可以在肝臟和腎臟中通過膳食中的膽堿合成。作為甲基供體，甜菜堿在BHMT催化下參與Hcy再甲基化代謝。研究認(rèn)為，補(bǔ)充6 g/d甜菜堿能夠降低嚴(yán)重高Hcy血癥[15]。另外，膳食補(bǔ)充甜菜堿也可以降低Hcy，估計(jì)每天需要攝入甜菜堿300～2500 mg，然而調(diào)查表明，正常膳食甜菜堿攝入量很低，不超過400～500 mg[16]。Atkinson等[17]對(duì)8名(22～36歲)男性蛋氨酸負(fù)載后,口服補(bǔ)充甜菜堿(500 mg/d)和進(jìn)食高甜菜堿膳食(約800 mg/d)，結(jié)果表明二者均顯著降低Hcy濃度，進(jìn)食高甜菜堿膳食效果更佳。甜菜堿降低Hcy的機(jī)制主要是由于一方面作為甲基供體提供甲基，另一方面甜菜堿使BHMT活性增強(qiáng)從而降低Hcy。雖然長(zhǎng)期保持高甜菜堿膳食在實(shí)際操作中還是有一定局限性，但通過膳食強(qiáng)化補(bǔ)充甜菜堿是可行的。

4 脂肪及脂肪酸對(duì)Hcy代謝的調(diào)節(jié)作用

膳食脂肪是人體重要營(yíng)養(yǎng)素，脂肪攝入過多加速機(jī)體動(dòng)脈硬化[18]，高脂肪膳食導(dǎo)致的Hcy水平升高可能是其中原因之一。Bravo等[19]研究認(rèn)為，機(jī)體57%熱能來自膳食脂肪，可以明顯下調(diào)其mRNA表達(dá)和降低CBS和CSE活性，從而升高血漿Hcy水平。脂肪酸結(jié)構(gòu)不同對(duì)Hcy的代謝影響亦不同。Berstad等[20]報(bào)道，飽和脂肪酸攝入量每增加12～15 g，血漿Hcy濃度提高約6%。然而Voon等[21]認(rèn)為，膳食飽和脂肪酸棕櫚酸、肉豆蔻酸和單不飽和脂肪酸油酸并沒有改變?nèi)巳翰秃蠛涂崭寡獫{Hcy濃度。n-3多不飽和脂肪酸(polyanstnrated fatty acid, PUFA)認(rèn)為對(duì)心血管系統(tǒng)起到積極地保護(hù)作用，膳食攝入富含n-3 PUFA的魚油可以提高組織的n-3 PUFA。流行病學(xué)調(diào)查，以及動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，n-3 PUFA與血漿Hcy水平呈負(fù)相關(guān)[22,23]。Huang[22]通過對(duì)文獻(xiàn)Meta分析，結(jié)果表明攝入高n-3 PUFA可以降低血漿Hcy水平。關(guān)于n-3 PUFA降低血漿Hcy機(jī)制，主要可能是n-3 PUFA一方面下調(diào)MAT mRNA的表達(dá)，另一方面上調(diào)了MTHFR mRNA和CSE mRNA的表達(dá)，從而降低血漿中Hcy水平[23]。關(guān)于n-3 PUFA對(duì)關(guān)鍵酶基因表達(dá)具體調(diào)控機(jī)制及酶活性的影響尚不清楚。

5 類黃酮對(duì)Hcy代謝的調(diào)節(jié)作用

類黃酮是一類含有酚羥基的化合物，包括黃酮醇、黃烷醇、黃酮、異黃酮、原花色素、花青素等，目前關(guān)于類黃酮對(duì)Hcy的影響仍有爭(zhēng)議。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，原花青素使血漿Hcy水平升高，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)同樣認(rèn)為，槲皮素通過提高甲基化能力提高了細(xì)胞培養(yǎng)液中Hcy濃度。文獻(xiàn)[23]認(rèn)為，大量攝入茶葉中綠原酸也可以升高Hcy度；但也有研究發(fā)現(xiàn)飲茶對(duì)Hcy水平?jīng)]有影響，甚至認(rèn)為大量飲茶可以降低血漿中Hcy水平，以上研究結(jié)果的不一致，說明急性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)茶多酚對(duì)Hcy的影響不能代表人群常規(guī)飲茶對(duì)Hcy的影響[24]。大量人群實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，類黃酮的攝入與心血管疾病的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，膳食攝入兒茶素或槲皮素1.2～2 mg/(kg·d)能夠減緩載脂蛋白E缺乏誘導(dǎo)的大鼠動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，且認(rèn)為兒茶素通過對(duì)Hcy轉(zhuǎn)硫化途徑中CBS酶活性的影響，可以顯著降低血清Hcy水平[25]，而槲皮素作用效果不明顯。但也有細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，槲皮素可以降低氧化應(yīng)激后Hcy的水平。Zhao等[26]將含0.5%槲皮素飼料喂養(yǎng)大鼠14 d后，發(fā)現(xiàn)編碼Hcy轉(zhuǎn)甲基途徑中BHMT的Bhmt基因表達(dá)下調(diào)，而編碼轉(zhuǎn)硫化途徑中的關(guān)鍵酶CSE 的Cth基因表達(dá)上調(diào)。Meng等[27]發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)Met負(fù)載大鼠補(bǔ)充不同劑量槲皮素后，大鼠血清Met、Hcy水平下降，Cys和Tau含量升高，提示槲皮素有可能通過調(diào)節(jié)Hcy轉(zhuǎn)硫化代謝途徑，減少Hcy生成而發(fā)揮防治AS的作用。

6 其他營(yíng)養(yǎng)素對(duì)Hcy代謝的調(diào)節(jié)作用

微量元素鋅、硒和銅是機(jī)體必需的營(yíng)養(yǎng)素，在人體核酸、蛋白質(zhì)代謝中起著重要的作用。鋅、硒和銅是BHMT、MS以及MTHFR催化功能必需的微量元素，但是關(guān)于膳食鋅、硒和銅對(duì)Hcy水平的影響，各家報(bào)道尚有爭(zhēng)議。Ducros等[28]研究認(rèn)為，鋅缺乏使MS活性增加，N5-甲基四氫葉酸含量下降，血清Hcy水平下降；而Hong等[29]通過對(duì)老年人群補(bǔ)鋅后，未發(fā)現(xiàn)對(duì)Hcy水平產(chǎn)生影響。硒和銅缺乏導(dǎo)致機(jī)體MS活性和N5-甲基四氫葉酸含量下降，Hcy水平升高[30]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)充銅和硒后可以降低血漿Hcy水平，但是對(duì)于人群過量補(bǔ)充銅或硒是否可以提高M(jìn)S活性并降低血漿Hcy水平，仍需要進(jìn)一步證明[31]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，補(bǔ)充?；撬峥赡芤种聘逪cy和高M(jìn)et血癥的發(fā)展，并且抑制高脂飲食對(duì)血漿Hcy和Met水平的影響[32]。人群干預(yù)結(jié)果顯示，通過對(duì)健康中年女性(33～54歲)每天補(bǔ)充3 g牛磺酸4周，發(fā)現(xiàn)血漿Hcy濃度顯著降低，且與血漿?；撬釢舛瘸守?fù)相關(guān)[33]。關(guān)于?；撬釋?duì)Hcy代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為?；撬岵⒉皇峭ㄟ^改變Hcy的代謝從而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，而可能是通過干擾Met的吸收從而降低血漿Hcy和Met水平[32]。

綜上所述，補(bǔ)充維生素B6、維生素B12和葉酸等是降低Hcy的主要途徑，但是，對(duì)于高劑量補(bǔ)充B族維生素以降低Hcy，防治心腦血管疾病仍有爭(zhēng)議。因此，尋找更為安全有效的措施來防治高Hcy血癥具有重要意義。多不飽和脂肪酸及某些植物化學(xué)物質(zhì)在防治心血管疾病上具有積極作用，但其對(duì)Hcy代謝調(diào)節(jié)作用的具體機(jī)制及安全劑量尚不清楚。另外，膳食中其他宏量和微量營(yíng)養(yǎng)素亦對(duì)Hcy的代謝產(chǎn)生錯(cuò)綜復(fù)雜的影響，因此，綜合評(píng)價(jià)膳食因素與Hcy代謝關(guān)系還需要流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室的深入研究。

[1] Arlt S, Schwedhelm E, K?lsch H,etal. Dimethylarginines, homocysteine metabolism, and cerebrospinal fluid markers for Alzheimer's disease [J].J Alzheimers Dis, 2012, 31(4):751-758.

[2] 金益軍，陸建紅.血漿同型半胱氨酸濃度對(duì)老年腦卒中的臨床預(yù)警價(jià)值[J].武警醫(yī)學(xué)，2013，24(3)：203-204.

[3] Schalinske K L, Smazal A L. Homocysteine imbalance: a pathological metabolic marker [J]. Adv Nutr, 2012, 3(6):755-762.

[4] Naghshtabrizi B, Shakerian F, Hajilooi M,etal. Plasma homocysteine level and its genotypes as a risk factor for coronary artery disease in patients undergoing coronary angiography[J]. J Cardiovasc Dis Res, 2012,3(4):276-269.

[5] Zhou J, Austin R C. Contributions of hyperhomocysteinemia to atherosclerosis: causal relationship and potential mechanisms [J]. Biofactors, 2009, 35(2):120-129.

[6] 孟 斌,高蔚娜,楊繼軍,等. 高蛋氨酸飼料喂養(yǎng)的大鼠高同型半胱氨酸血癥模型的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 氨基酸和生物資源,2011,33(2):53-56.

[7] Pexa A, Herrmann M, Taban-Shomal O,etal. Experimental hyperhomocysteinaemia:differences in tissue metabolites between homocysteine and methionine feeding in a rat model[J]. Acta Physiol, 2009, 197(1):27-34.

[8] Hur I Y, Reicks M. Relationship between whole-grain intake, chronic disease risk indicators, and weight status among adolescents in the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2004[J].J Acad Nutr Diet,2012 112(1):46-55.

[9] Scorsatto M, Uehara S K, Luiz R R,etal. Fortification of flours with folic acid reduces homocysteine levels in Brazilian women [J]. Nutr Res, 2011, 31(12):889-895.

[10] Makarewicz W M, Kozlowska W M.Nutrient intake and serum level of gamma-glutamyltransferase, MCP-1 and homocysteine in early stages of heart failure [J]. Clin Nutr, 2011, 30(1):73-78.

[11] Esfahani A, Wong J M, Truan J,etal. Health effects of mixed fruit and vegetable concentrates: a systematic review of the clinical interventions [J]. J Am Coll Nutr, 2011, 30(5):285-294.

[12] S?nmez M, Yüce A, Türk G. The protective effects of melatonin and Vitamin E on antioxidant enzyme activities and epididymal sperm characteristics of homocysteine treated male rats[J]. Reprod Toxicol，2007, 23(2):226-231.

[13] Yardim A S, Ozkan Y, Ozkan E,etal. The role of plasma thiol compounds and antioxidant vitamins in patients with cardiovascular diseases [J]. Clin Chim Acta, 2003, 338(1-2):99-105.

[14] Gupta A, Moustapha A, Jacobsen DW,etal. High homocysteine, low folate,and low vitamin B6 concentrations: prevalent risk factors for vascular disease in heart transplant recipients[J]. Trans-plantation, 1998,65(4):544-550.

[15] Wilcken DE, Wilcken B, Dudman NP,etal. Homocystinuria-the effects of betaine in the treatment of patients not responsive to pyridoxine[J]. N Engl J Med, 1983, 309(8):448-453.

[16] Slow S, Donaggio M, Cressey PJ,etal. The betaine content of New Zealand foods and estimated intake in the New Zealand diet[J]. J Food Compost Anal, 2005, 18(4):473-485.

[17] Atkinson W, Slow S, Elmslie J,etal. Dietary and supplementary betaine: effects on betaine and homocysteine concentrations in males[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2009,19(11):767-773.

[18] Targher G, Arcaro G. Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of cardiovascular disease[J]. Atherosclerosis, 2007,191(2):235-240.

[19] Bravo E, Palleschi S, Aspichueta P,etal.High fat diet-induced non alcoholic fatty liver disease in rats is associated with hyperhomocysteinemia caused by down regulation of the transsulphuration pathway[J]. Lipids Health Dis, 2011, 10:60-65.

[20] Berstad P, Konstantinova S V, Refsum H,etal. Dietary fat and plasma total homocysteine concentrations in 2 adult age groups: the Hordaland Homocysteine Study[J]. Am J Clin Nutr, 2007, 85(6):1598-1605.

[21] Voon P T, Ng T K, Lee V K,etal.Diets high in palmitic acid (16:0), lauric and myristic acids (12:0 + 14:0), or oleic acid (18:1) do not alter postprandial or fasting plasma homocysteine and inflammatory markers in healthy Malaysian adults[J]. Am J Clin Nutr, 2011, 94(6):1451-1457.

[22] Huang T, Zheng J, Chen Y,etal. High consumption of omega-3 polyunsaturated fatty acids decrease plasma homocysteine: A meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials [J]. Nutrition, 2011, 27(9):863-867.

[23] Huang T, Wahlqvist M L, Li D.Effect of n-3 polyunsaturated fatty acid on gene expression of the critical enzymes involved in homocysteine metabolism[J]. Nutr J, 2012, 19(11):6-14.

[24] B?hn S K, Ward N C, Hodgson J M,etal. Effects of tea and coffee on cardiovascular disease risk [J]. Food Funct, 2012, 3(6):575-591.

[25] Julien H, Karine D, Julien D,etal. Effects of catechin on homocysteine metabolism in hyperhomocysteinemic mice [J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2007, 355 (1) ：221-227.

[26] Zhao L T, Wu J Q, Yang J J,etal. Dietary quercetin supplementation increase serum antioxidant capacity and alters hepatic gene expression profile in rats [J]. Exp Biol Med, 2011, 236(6):701-706.

[27] Meng B, Gao W, Wei J,etal. Quercetin reduces serum homocysteine level in rats fed a methionine-enriched diet[J]. Nutrition, 2013, 29(4):661-666.

[28] Ducros V, Andriollo S M, Arnaud J,etal. Zinc supplementation does not alter plasma homocysteine, vitamin B12 and red blood cell folate concentrations in French elderly subjects [J]. J Trace Elem Med Biol, 2009, 23(1):15-20.

[29] Rezaei S A, Dalir-Naghadeh B. Association of plasma and heart homocysteine and blood malondialdehyde with cardiovascular diseases inducedby acute selenium deficiency in lambs [J]. Small Ruminant Research, 2009, 83(1-3):22-28.

[30] Hong KH, Keen CL, Mizuno Y, et al. Effects of dietary zinc deficiency on homocysteine and folate metabolism in rats[J]. J Nutr Biochem, 2000, 11(3):165-169.

[31] Tamura T, Turnlund J R. Effect of Long-term, High-Copper Intake on the Concentrations of Plasma Homocysteine and B Vitamins in Young Men[J]. Nutrition, 2004, 20(9):757-759.

[32] Zulli A, Lau E, Wijaya B P,etal. High dietary taurine reduces apoptosis and atherosclerosis in the left main coronary artery: association with reduced CCAAT/enhancer binding protein homologous protein and total plasma homocysteine but not lipidemia[J]. Hypertension, 2009,53(6):1017-1022.

[33] Ahn C S. Effect of taurine supplementation on plasma homocysteine levels of the middle-aged Korean women [J]. Adv Exp Med Biol, 2009, 643(2):415-422.

(2013-11-11收稿 2014-02-26修回)

(責(zé)任編輯 尤偉杰)

敬告：請(qǐng)作者投稿時(shí)務(wù)必在論文中注明所引用的參考文獻(xiàn)，否則不予刊用。每篇論文的參考文獻(xiàn)數(shù)量應(yīng)為6條以上，并盡量引用近5年內(nèi)發(fā)表的參考文獻(xiàn)，切勿引用未發(fā)表的論文、內(nèi)部資料、未匯編出版的會(huì)議論文及個(gè)人通信等。

論著要寫出中英文摘要及關(guān)鍵詞，其他文章只列出關(guān)鍵詞，置于正文之前。一律采用結(jié)構(gòu)式摘要，即包括目的、方法、結(jié)果和結(jié)論四部分。中文摘要200字左右，英文摘要與中文摘要相對(duì)應(yīng)。關(guān)鍵詞3～8個(gè)，應(yīng)按中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)情報(bào)研究所編譯出版的《醫(yī)學(xué)主題詞注釋字順表》規(guī)范使用，中醫(yī)藥文章參照《中醫(yī)藥主題詞表》。中國(guó)圖書分類號(hào)請(qǐng)根據(jù)文章內(nèi)容的學(xué)科分類從《中國(guó)圖書館分類法》中查得。

孟 斌，博士，講師，E-mail: mengbin-tja@aliyun.com

300309天津，武警后勤學(xué)院：1. 衛(wèi)生學(xué)教研室，天津市職業(yè)與環(huán)境危害防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2.生物化學(xué)教研室

張 敏，E- mail: zhangmin53421@163.com

R589.9