厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療早期糖尿病腎病的療效

周西豫，白詠梅，徐小剛，楊建強(qiáng)，劉祖德

厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療早期糖尿病腎病的療效

周西豫1，白詠梅1，徐小剛1，楊建強(qiáng)1，劉祖德2

目的觀察阿托伐他汀鈣聯(lián)合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的臨床療效。方法75例符合早期糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為三組：對照組、治療A 組、治療B組，每組各25例。對照組予以糖尿病常規(guī)治療，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上治療A組加厄貝沙坦片；治療B組加厄貝沙坦片及阿托伐他汀鈣，療程3個月。比較各組治療前后總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG) 及餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、尿微量白蛋白(U-mAlb) 、尿β2微球蛋白(U-β2MG)等。結(jié)果治療3個月后，各組FPG、2 hPG、HbA1c等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療A組、治療B組U-mAlb、U-β2MG、Scr、TC、TG較治療前下降，HDL-C升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；各組治療后比較，治療B組U-mAlb、U-β2MG、Scr、TC、TG較對照組、治療A組下降，HDL-C升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論早期糖尿病腎病采用厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療，能明顯減少U-mAlb、U-β2MG，保護(hù)腎臟、減緩糖尿病腎病進(jìn)程，同時對脂代謝紊亂也起到了明顯抑制作用。

糖尿病腎??；厄貝沙坦；阿托伐他汀鈣

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常見的慢性微血管并發(fā)癥之一，成為終末期腎衰竭的主要原因[1]。其確切發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且臨床缺乏特異有效的治療藥物，但早期積極干預(yù)可以阻止或延緩其發(fā)展。因此，積極尋找有效的延緩糖尿病腎病進(jìn)展的綜合治療方法已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個重要課題。本研究于2011-01至2013-01應(yīng)用他汀類藥物聯(lián)合厄貝沙坦治療DN，探討其臨床療效。

1 對象與方法

1.1 對象 75例DN患者年齡45～65歲，均符合《中國2型糖尿病防治指南( 2010年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且24 h尿中白蛋白(24 hUMA) 持續(xù)在30～300 mg。隨機(jī)分成3組，分別為對照組、治療A組、治療B組，每組各25 例。其中對照組男13例，女12 例，平均(57.8±2.7) 歲；A組男12 例，女13 例，平均(56.2±3.1)歲；B組男11例，女14例，平均(57.2±1.6) 歲。三組性別、年齡等一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，三組具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性腎臟疾病，嚴(yán)重的心、腦、肝臟等疾病，腫瘤、結(jié)核、發(fā)熱、妊娠、內(nèi)分泌及結(jié)締組織疾病等。所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 入組前均進(jìn)行糖尿病宣傳教育，包括飲食療法、適當(dāng)運(yùn)動等，并給予口服降糖藥物或胰島素調(diào)節(jié)血糖治療，使血糖達(dá)到正常范圍。對照組給予以上常規(guī)治療，治療A組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加厄貝沙坦(商品名安博維，杭州賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，150 mg/片)150 mg，1次/d，早飯前口服；治療B組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加厄貝沙坦片150 mg，1次/d，以及阿托伐他汀鈣(商品名立普妥，上海輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，40 mg/片) 40 mg，1次/d，療程3個月。

1.3 觀察指標(biāo) 各組患者在治療前、后分別測定總膽固醇(TC) 、三酰甘油(TG) 、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 、空腹血糖(FBG) 、餐后2 h血糖(2 h PG)，以及尿微量白蛋白(U-mAlb)、血肌酐(Scr)、尿β2微球蛋白(β2-MG) 等，并觀察有無相關(guān)藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 血糖指標(biāo)比較 治療3個月后，各組FPG、2 h PG、HbA1c與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；各組治療后FPG、2 hPG、HbA1c等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

2.2 腎功能指標(biāo)比較 治療3個月后，治療A組、治療B組U-mAlb、U-β2MG、Scr較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；各組治療后比較，治療B組U-mAlb、U-β2MG、Scr較對照組、治療A組下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.3 血脂水平比較 治療3個月后，治療A組、治療B組TC、TG較治療前下降，HDL-C升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組治療前后TC、TG水平無統(tǒng)計學(xué)差異。各組治療后比較，治療B組TC、TG較對照組、治療A組下降，HDL-C升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

注: 與治療前比較，①P<0.05; 與對照組比較，②P<0.05; 與治療A組比較，③P<0.05

注: 與治療前比較，①P<0.05; 與對照組比較，②P<0.05; 與治療A組比較，③P<0.05

3 討 論

大量研究結(jié)果表明，腎素血管緊張素系統(tǒng)的活性增加在DN發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[3-5]。高血糖狀態(tài)可刺激腎素血管緊張素Ⅱ在腎小球系膜細(xì)胞和足細(xì)胞中合成，后者通過多種途徑作用于腎臟，從而促進(jìn)腎臟損害的發(fā)生發(fā)展，包括升高腎小球內(nèi)壓，加速纖維化，促進(jìn)炎性因子和生長因子的相互作用，刺激細(xì)胞增殖和肥大，增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成及破壞足細(xì)胞[6]。DN的發(fā)病機(jī)制是多方面的，雖然確切的作用機(jī)制尚不清楚，但臨床已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腎功能惡化的速度與腎小管間質(zhì)纖維化的程度有關(guān)[7,8]。此外，氧化應(yīng)激可能會促進(jìn)糖尿病腎病患者腎小管間質(zhì)損傷的進(jìn)展[9]。

厄貝沙坦能夠緩解腎小球“高濾過、高灌注、高壓力”狀態(tài)，改善腎小球基膜通透性和腎血流動力學(xué)，以減少尿蛋白的排出，進(jìn)而使腎小球濾過率增加，最終改善腎功能[10]。此外，該類藥物還具有非血壓依賴性降尿蛋白效應(yīng)，直接降低腎小球內(nèi)壓，抑制早期腎臟基底膜的增厚，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[11,12]。

阿托伐他汀為他汀類調(diào)脂藥，通過抑制膽固醇合成過程中的HMG-CoA 還原酶， 使肝臟LDL受體代償性上調(diào)，最終導(dǎo)致LDL-C和其他富含載脂蛋白(apo)B 的脂蛋白顆粒的攝入和分解加速；同時由于阿托伐他汀的作用時間長，可進(jìn)一步抑制肝臟內(nèi)apoB 脂蛋白合成， 最終導(dǎo)致血漿中血脂水平下降。本研究結(jié)果表明，在厄貝沙坦的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣治療后，U-mAlb、U-β2MG、Scr均顯著下降，且改善程度優(yōu)于厄貝沙坦組，表明兩藥聯(lián)合應(yīng)用可以協(xié)同改善糖尿病腎病患者的脂代謝紊亂情況和腎功能。該療法對糖尿病腎病的有益效應(yīng)可能是通過減輕氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)實現(xiàn)的[13]，這種抗氧化和抗炎作用可能減緩了腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)展，但還需要更長期的隨訪研究以進(jìn)一步評估阿托伐他汀鈣聯(lián)合厄貝沙坦對糖尿病腎病患者白蛋白尿和腎功能的影響。

本研究結(jié)果表明，各組治療前后血糖變化無統(tǒng)計學(xué)意義，說明各項指標(biāo)的變化與血糖改變不相關(guān)。早期DN采用厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療，不僅能明顯減少U-mAlb、U-β2MG，保護(hù)腎臟、減緩糖尿病腎病進(jìn)程，而且對脂代謝紊亂也起到了明顯抑制作用，對于糖尿病合并脂代謝紊亂、高血壓及心腦血管疾病患者尤為適用。

[1] 王海燕.腎臟病學(xué)[M].3 版.北京: 人民衛(wèi)生出版社，2008:1423-1424．

[2] Phillips A O，Stesdman R.Diabetic nephropathy: the central role of renal proximal tubular cells in tubulointerstitial injury[J]. Histol Histopayhol，2002，17: 247-252．

[3] Mussap M，Vestra M D，F(xiàn)ioretto P，etal． Cystatin C is a more sensitive marker than creatinine for the estimation of GFR in type 2 diabetic patients[J]．Kidney Int，2002，61: 1453-1461．

[4] Yoo T H，Li J J，Kim J J，etal．Activation of the renninangiotensin system within podocytes in diabetes[J]．Kidney Int，2007，71 (10)：1．

[5] Wada T.Progressive renal diseases: recent advances in diagnosis and treatments[J] .Nihon Naika Gakkai Zasshi，2013， 102(5):1152-1158.

[6] Zanella M T, Ribeiro A B. The role of angiotensin Ⅱ antagonism in type 2 diabetes mellitus: a review of renoprotection studies[J]. Clin Ther, 2002, 24(7):1019-1034.

[7] Atthobari J，Brantsma A H，Gansevoort R T，etal． The effect of statins on urinary albumin excretion and glomerular filtration rate: results from both a randomized clinical trial and an observational cohort study[J]．Nephrol Dial Transplant， 2006，21: 3106-3114．

[8] Martynov S A，Kutyrina I M，Ilin A V.Role of circulating angiogenic factors in diabetic kidney disease[J]. Vestn Ross Akad Med Nauk，2013，2: 35-42.

[9] Phillips A O．The role of renal proximal tubular cells in diabetic nephropathy[J]．Curr Diab Rep，2003，3: 491-496．

[10] Douglas K O，Malley P G，Jackson J L．Meta-analysis: the effect of statin on albuminuria[J]． Ann Intern Med，2006，145: 117-124．

[11] Shepherd J，Kastelein J J，Bittner V，etal． Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with coronary heart disease: the Treating to New Targets ( TNT) study[J]．Clin J Am Soc Nephrol，2007，2: 1131-1139．

[12] Strippoli G F，Navaneethan S D，Johnson D W，etal． Effects of statins in patients with chronic kidney disease: meta-analysis and meta - regression of randomized controlled trials[J]．BMJ， 2008，336:645-651．

[13] Lee C L,Li T C,Lin S Y. Dynamic and dual effects of glycated hemoglobin on estimated glomerular filtration rate in type 2 diabetic outpatients[J]. Am J Nephrol，2013,38(1):19-26.

(2013-06-10收稿 2014-02-20修回)

(責(zé)任編輯 尤偉杰)

Clinicalstudyofdiabeticnephropathyinearlystagetreatedwithatorvastatinandirbesartan

ZHOU Xiyu1, BAI Yongmei1, XU Xiaogang1, YANG Jianqiang1, and LIU Zude2. 1. Department of Nephrology,Shaanxi Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Polices Forces, Xi’an 710054,China; 2. Department of Pharmacy, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

ObjectiveTo study the clinical effect of combined use of atorvastatin combined with irbesartan in the treatment of early diabetic nephropathy.MethodsFighty patients with early diabetic nephropathy who met the diagnostic criteria were randomly divided into three groups：control group(n=25),treatment group A (n=25), treatment group B (n=25). All patients

daily diabetes routine treatment, treatment group A received irbesartan 150 mg qd, treatment group B received atorvastatin 20 mg qd, treatment group C received both irbesartan (150 mg qd) and atorvastatin(20 mg qd). The study courses were three months for all groups. TC, TG, HDL-C, FPG, 2 hPG, HbA1c, serum creatinine (Scr), urinary albumin (U-mAlb), urinary β2microglobulin (β2-MG) were tested before and after the treatments.ResultsThe FPG, 2 hPG, HbA1c were significantly lower after the treatment in all groups(P<0.05), and there was no statistical difference between groups. U-mAlb, U-β2MG, Scr in groups A and B were significantly lower than those before treatment,and there were statistically significant differences between before and after treatment (P<0.05). TC, TG, HDL-C in the contral group were not significantlg different before and after treatment (P>0.05). TC, TG in groups A and B were significantly lower than those before treatment,and HDL-C increased, with significant difference (P<0.05) .ConclusionsAtorvastatin combined with irbesartan can effectively mitigate or reverse the early diabetic nephropathy patients with glomerular and renal tubular injury; the mechanism may be related to its combination of intensive lipid-lowering and strengthening the inhibition of RASS system.

diabetic nephropathy; atorvastatin; irbesartan

周西豫，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師，E-mail:zxiyu@sohu.com

1.710054西安，武警陜西總隊醫(yī)院腎臟科血液凈化中心；2. 100039北京，武警總醫(yī)院藥劑科

劉祖德，E-mail: zudeliu@163.com

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