TGF-β1基因-509C/T多態(tài)性與牙周炎相關(guān)性的Meta分析

鄭 敏, 沈艷芳

TGF-β1基因-509C/T多態(tài)性與牙周炎相關(guān)性的Meta分析

鄭 敏1, 沈艷芳2

目的采用Meta分析的方法評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor beta1，TGF-β1)基因-509C/T多態(tài)性與牙周炎的相關(guān)性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，查找國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的TGF-β1基因-509C/T多態(tài)性與牙周炎相關(guān)性的病例-對(duì)照研究，檢索時(shí)限均為1990-01-01至2013-08-08，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Stata12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入4個(gè)病例-對(duì)照研究，包括牙周炎患者342例，對(duì)照組347例。Meta分析結(jié)果顯示，各基因模型均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。C/Tvs. C/C,OR=0.83, 95%CI=0.59-1.17,P=0.29； T/Tvs. C/C,OR=0.66, 95%CI=0.29-1.50,P=0.32；(C/T+T/T)vs. C/C,OR=0.78, 95%CI=0.55-1.12,P=0.18；T/Tvs. (C/T+C/C),OR=0.75, 95%CI=0.32-1.72,P=0.49；Tvs. C,OR=0.83, 95%CI=0.60-1.16,P=0.50。結(jié)論TGF-β1基因-509C/T多態(tài)性可能與牙周炎發(fā)病無關(guān)。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子；基因多態(tài)性；牙周炎；Meta分析；病例-對(duì)照研究

牙周炎主要由牙周條件致病菌引起的牙周組織炎性反應(yīng)[1]，是最常見的口腔疾病，在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為10%～15%[2]。牙周病可引起人體免疫反應(yīng)[3]，與很多全身系統(tǒng)疾病有關(guān)[4]，如心血管疾病[5]、糖尿病[6]、不良妊娠結(jié)局[7]，在世界范圍內(nèi)已引起廣泛的關(guān)注[8]。牙周炎可分為慢性牙周炎(chronic periodotitis，CP)和侵襲性牙周炎(aggressive periodontitis，AgP)，其中CP影響了30%的成人，并且7%～13%的成人將發(fā)展成重度破壞性牙周病甚至牙喪失[9]。

牙周炎具有復(fù)雜的病因，傳統(tǒng)認(rèn)為微生物、環(huán)境等是牙周炎的主要因素，更多的研究表明基因因素在牙周炎的發(fā)生與進(jìn)展中都起著關(guān)鍵性的作用[10-14]。有研究表明，TGF-β1基因-509C/T多態(tài)性與牙周炎具有相關(guān)性，但也有一些研究得到相反的結(jié)論，對(duì)于TGF-β1基因-509C/T多態(tài)性是否與牙周炎相關(guān)存在一定的爭(zhēng)論。因此，本研究搜集現(xiàn)有公開探討TGF-β1基因-509C/T多態(tài)性的病例-對(duì)照研究，并按照MOOSE(meta-analysis of observational studies in epidemiology)標(biāo)準(zhǔn)[15]進(jìn)行Meta分析，以期得出較為明確及客觀的結(jié)論，為臨床牙周炎預(yù)防提供更科學(xué)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 按照PICOS原則[16]，Meta分析納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)研究對(duì)象為經(jīng)臨床確診為牙周炎的患者；(2)研究設(shè)計(jì)類型為病例對(duì)照研究。文中資料齊全、數(shù)據(jù)完整；病例組為牙周炎的患者，對(duì)照組為健康人群且符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律，并不患有其他全身系統(tǒng)疾病(如糖尿病、高血壓等)；(3)結(jié)局指標(biāo)為牙周炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。排除研究數(shù)據(jù)不全、缺失主要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)、無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，查找國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表探討TGF-β1與牙周炎的相關(guān)性的病例-對(duì)照研究，檢索時(shí)限均為1990-01-01至2013-08-08，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞為：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、TGF-β1、基因多態(tài)性、牙周炎；英文檢索詞為transforming growth factor beta1、TGF-β1、periodontitis、periodontal disease。

以PubMed為例，檢索策略為：

#1：“transforming growth factor beta1” OR “TGF-β1”

#2：“periodontitis” OR “periodontal disease” OR “paradontosis” OR “parodontopathy” OR “periodontium”

#3：#1 AND #2

1.3 資料提取 由兩位評(píng)價(jià)員按照提前設(shè)計(jì)好的資料提取表格分別獨(dú)立提取信息，然后交叉核對(duì)，若遇分歧通過討論解決。資料提取信息包括：第一作者姓名、發(fā)表年限、研究地點(diǎn)、樣本特征(年齡、性別、例數(shù)以及對(duì)照組是否符合H-WE)、校正因素等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)STREGA(strengthening the reporting of genetic association studies)聲明[17]對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，然后進(jìn)行核對(duì)，如遇分歧，通過討論解決。STREGA聲明評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：(1)樣本量是否充足；(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)是否清楚；(3)分組匹配情況；(4)對(duì)照組與病例組的可比性如何，對(duì)照組是否符合H-WE；(5)基因檢測(cè)方法的合理性如何；(6)數(shù)據(jù)是否充分。以上每項(xiàng)1分，共計(jì)6分，若總分≥3分，則為質(zhì)量可靠。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析，并計(jì)算各納入研究的對(duì)照組是否符合H-WE，以O(shè)R及其95%CI表示效應(yīng)量。首先采用Cochrane

Q檢驗(yàn)和I2對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)I2值進(jìn)一步進(jìn)行定量分析，按75%、50%、25%將異質(zhì)性分為高、中、低三個(gè)等級(jí)[18]，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并并進(jìn)一步探討異質(zhì)性的來源；若P>0.1，則研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢出168篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)發(fā)表后得到80篇，閱讀題目和摘要初篩后得到12篇，在通過閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入4篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的4篇文獻(xiàn)共有牙周炎患者342例，對(duì)照組347例。且所納入研究質(zhì)量均較高。納入研究的特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

注：PB，人群來源；HB，醫(yī)院來源

2.3 Meta分析結(jié)果 因本Meta分析納入的研究較少，故全部采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示TGF-β1基因-509C/T多態(tài)性與牙周炎無相關(guān)性(圖1)：(1)C/Tvs. C/C模型，OR=0.83, 95%CI( 0.59,1.17 ),P=0.29；(2)T/Tvs. C/C模型，OR=0.66, 95%CI(0.29,1.50),P=0.32；(3)(C/T+T/T)vs. C/C模型，OR=0.78, 95%CI(0.55,1.12),P=0.18；(4)T/Tvs.(C/T+C/C)模型，OR=0.75, 95%CI(0.32, 1.72),P=0.49；(5)Tvs. C模型，OR=0.83, 95%CI(0.60,1.16),P=0.50。

2.4 發(fā)表偏倚及異質(zhì)性檢驗(yàn) 由于本研究納入研究數(shù)量較少，鑒于發(fā)表偏倚檢測(cè)方法在這種情況下檢驗(yàn)效能都受到限制，故不做檢驗(yàn)。由于研究數(shù)量較少，也不適于進(jìn)行亞組分析等探索異質(zhì)性來源的方法，故也不做處理。

3 討 論

細(xì)胞因子在牙周炎的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，尤其是促炎性細(xì)胞因子在微生物引起的破壞性炎性反應(yīng)中起著決定性的作用[23]。在牙周炎的進(jìn)展中，牙周組織成纖維細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和趨化因子水平升高。

TGF-β1是一種高度保守和廣泛表達(dá)的細(xì)胞因子，可以促進(jìn)傷口成纖維細(xì)胞的分化和修復(fù)組織[24]。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1的分泌可以通過感受細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)，并加速炎性反應(yīng)的結(jié)束[25]。在牙周組織中，TGF-β1通過抑制重金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)的轉(zhuǎn)錄和激活組織抑制劑(tissue inhibitor of MMPs，TIMP)的表達(dá)來抑制蛋白水解酶的活性[26]，并能刺激由成纖維細(xì)胞和骨基質(zhì)細(xì)胞組成的結(jié)締組織的增生[27]，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的形成和誘導(dǎo)纖維化。但是，研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1也介導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞的趨化性，在牙周炎的早期會(huì)加重牙周支持組織的破壞[28]。大量研究表明，TGF-β1的分泌濃度主要是由基因控制的，但其機(jī)制仍知之甚少[28,29]。

有研究者做了TGF-β1基因-509C/T多態(tài)性與牙周炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究，但是研究結(jié)果卻不一致，同時(shí)這些研究都是基于小樣本的病例-對(duì)照研究[19-22]，因此其可信度受到質(zhì)疑。Meta分析是將具有同質(zhì)性的研究進(jìn)行效應(yīng)值的合并，以克服小樣本研究的缺點(diǎn)，近年來已被廣泛用于基因多態(tài)性研究的領(lǐng)域。

本研究搜集了目前所能獲得的關(guān)于TGF-β1基因-509C/T多態(tài)性與牙周炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究，并對(duì)其結(jié)果進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果表明，TGF-β1基因-509C/T等位基因C可能與牙周炎發(fā)病無關(guān)。但由于本研究納入的原始研究數(shù)量過少，限制了本研究結(jié)果的可信度，另一方面也說明目前進(jìn)行此項(xiàng)研究的必要性，仍需大量學(xué)者進(jìn)行高質(zhì)量的相關(guān)研究，以進(jìn)一步來驗(yàn)證本研究結(jié)論。

另外，從Meta分析方法本身來講，是基于原始研究數(shù)據(jù)上的，是一種二次研究，因此該方法本身就存在一定的局限性。本研究納入的研究類型為病例對(duì)照研究，雖然該類型研究證據(jù)等級(jí)起點(diǎn)為低級(jí)證據(jù)，但該類型研究也是病因研究的不可缺少的方法之一。鑒于本研究的這些局限性，病因推斷能力受到一定的限制，因此需要更廣泛的臨床研究來驗(yàn)證本研究的結(jié)論。盡管如此，本研究仍能為臨床提供一定的參考價(jià)值。

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(2013-11-11收稿 2014-02-27修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

AssociationbetweenTGF-β1gene-509C/Tpolymorphismandperiodontitis:ameta-analysis

ZHENG Min1and SHEN Yanfang2. 1. Department of Stomatology, 2. Medical Examination Center, The Central Hospital of Enshi Tujia and Miao Autonomous Prefecture, Enshi 445000, China

ObjectiveTo evaluate the association between periodontitis and-509C/T polymorphism in transforming growth factor beta1 (TGF-β1) gene.MethodsThe PubMed, EMbase, CNKI, WanFang, and CBM databases were searched from January 1, 1990 to August 8, 2013 to collect case-control studies about the relationship between periodontitis and-509C/T polymorphism in TGF-β1gene. Two reviewers independently screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data, evaluated the quality. Then the meta-analysis was conducted using Stata12.0 software.ResultsA total of 4 case-control studies involving 342 in periodontitis and 347 healthy volunteers were included. The results of meta-analysis showed that there was no statistically significant association between-509C/T polymorphism and periodontitis. For C/Tvs. C/C,OR=0.83, 95%CI=0.59-1.17,P=0.29; for T/Tvs. C/C,OR=0.66, 95%CI=0.29-1.50,P=0.32; for (C/T+T/T)vs. C/C,OR=0.78, 95%CI=0.55-1.12,P=0.18; for T/Tvs. (C/T+C/C),OR=0.75, 95%CI=0.32-1.72,P=0.49; for Tvs. C,OR=0.83, 95%CI=0.60-1.16,P=0.50.ConclusionsThe-509C/T polymorphism in TGF-β1gene may have no association with periodontitis.

transforming growth factor beta1; polymorphism; periodontitis; meta-analysis; case-control study

鄭 敏，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師，E-mail: 40086784@qq.com

445000，湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院：1. 口腔科, 2. 健康體檢中心

沈艷芳，E-mail：esshenyanfang@163.com

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