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    TNFAIP3 基因多態(tài)性與自身免疫性疾病相關性的研究進展

    2014-03-18 11:41:38王健健王麗華哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經內科哈爾濱150001
    中國免疫學雜志 2014年9期
    關鍵詞:免疫性多態(tài)性遺傳

    李 娜 王健健 張 帥 王麗華 (哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經內科,哈爾濱 150001)

    自身免疫性疾病(Autoimmune diseases)是人體對自身細胞或自身成分所發(fā)生免疫應答而導致的疾病狀態(tài)。正常情況下,機體的免疫系統(tǒng)對自身的組織細胞成分處于免疫耐受狀態(tài)不發(fā)生免疫應答。當這種自身免疫耐受狀態(tài)被打破時,機體對自身細胞或自身成分發(fā)生免疫應答,機體的免疫系統(tǒng)持續(xù)不斷地對其進行免疫攻擊,最終造成細胞破壞或組織損傷。對于啟動自身免疫性原因目前仍不明確,但研究發(fā)現(xiàn)遺傳背景在一定程度上決定個體對自身免疫性疾病發(fā)生的易感性。目前已有大量的研究顯示腫瘤壞死因子α 誘導蛋白3(Tumor necrosis factor,alpha-induced protein 3,TNFAIP3)基因多態(tài)性與自身免疫性疾病的易患性之間存在聯(lián)系,本文將對這些研究進行簡要概述。單核苷酸多態(tài)(Single nucleotide polymorphism,SNP)作為第三代遺傳標志,是人類可遺傳的變異中最常見的一種,占所有已知多態(tài)性的90%以上。近年來,對自身免疫性疾病易感基因的SNP 研究,極大推動了疾病的分子遺傳學機制研究。

    1 TNFAIP3 概述

    TNFAIP3 定位于染色體6q23。其cDNA 序列長度為4 440 bp,開放讀碼框為2 370 bp,編碼790氨基酸的90 kD 蛋白-A20。A20 蛋白在羧基末端含有鋅指(Zinc finger,ZnF)基序,在氨基端具有卵巢腫瘤(Ovarian tumor,OTU)基序,這一結構特點使其具有去泛素化和泛素化雙重酶功能[1]。目前,TNFAIP3 在臨床和生物學方面的重要作用越來越受到人們的重視,主要有以下三方面的原因:①人類基因組學研究證實TNFAIP3 單核苷酸多態(tài)性與炎癥、自身免疫密切相關。②基因靶向小鼠的研究顯示A20能調控多種免疫細胞的功能,減少實驗性自身免疫病的發(fā)生。③生物化學的研究揭示了A20 調控泛素依賴的轉錄因子NF-κB 以及細胞生存信號通路的復雜機制。

    TNFAIP3 是一個重要的負性免疫調節(jié)基因,表達于胸腺、脾臟等多個免疫器官。TNFAIP3 基因敲除的小鼠由于炎癥和多器官的組織損傷,在出生后迅速死亡[2]。在免疫細胞中,過表達的TNFAIP3 能夠阻斷由TNF 受體、Toll 樣受體、NOD 樣受體(NOD-like receptors,NLRs)或T 細胞受體(TCR)引起的NF-κB 信號轉導通路的激活[3]。轉錄因子NFκB 是固有免疫、適應性免疫、炎癥、細胞增殖和存活等生物過程中的核心分子,其活性的調節(jié)異常將會導致促炎細胞因子、白細胞黏附分子和抗凋亡蛋白等效應分子的表達升高。A20 通過一系列的反應發(fā)揮去泛素化作用從而調控NF-κB 的活化程度最終影響機體對于自身免疫性疾病的易患性[4]。TNFAIP3 目前已被確立為炎癥反應的核心調節(jié)者,在不同種族、不同疾病中,它的缺失和突變在一定程度上調節(jié)著自身免疫反應。

    2 TNFAIP3 基因多態(tài)性與系統(tǒng)性自身免疫性疾病

    2.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythemat-osus,SLE)是一種自身免疫復合物介導的累及多系統(tǒng)多器官的,并以炎癥反應為特征的自身免疫性疾病。Lodolce 等[5]通過大樣本病例-對照研究(見表1)發(fā)現(xiàn)rs5029953 與SLE 強相關,同時發(fā)現(xiàn)rs5029939 和rs2230926 也與SLE 的患病相關,推測每個SNP 并非獨立導致SLE 的易感性,可能存在相互作用。而rs5029941 (A125V)這一炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)的風險SNP,卻是SLE 的保護SNP。這可能是由于這一SNP 促使T 細胞更多地向Th1 細胞轉化導致的,IBD 的發(fā)病主要是由T1 細胞介導,而SLE 則主要是由T2 細胞介導。在日本,Kawasaki 等[6]研 究 了rs13192841、rs2230926、rs6922466 三個SNP 位點與SLE 的相關性,其中位于編碼區(qū)的SNPrs2230926 與SLE 相關,這與之前在白種人中的研究結果相同,推測其可能通過減少A20 蛋白的生成降低對TNF 介導的NFκB 信號通路的抑制。隨后Shimane 等[7]擴大樣本量研究,更明確了rs2230926 與SLE 強相關,這一SNP 使其編碼的A20 蛋白上的苯丙氨酸轉變?yōu)榘腚装彼?,A20 活性的降低導致免疫活性過度增強,最終導致自身免疫的發(fā)生。此外,他們還發(fā)現(xiàn)rs2230926 在一定程度上影響基因間SNPrs10499194與SLE 的相關性。在我國,Cai 等[8]研究發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性rs2230936 與SLE 的發(fā)病相關,同時與狼瘡腎炎、抗核抗體(Antinuclear antibody,ANA)尤其是抗雙鏈DNA 抗體(Anti-double strand DNA antibody,Anti-dsDNA)升高相關。

    表1 TNFAIP3 基因多態(tài)與自身免疫性疾病相關性研究Tab.1 Association study of TNFAIP3 gene polymorphism and autoimmune diseases

    2.2 類風濕性關節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA) 一種以慢性侵蝕性關節(jié)炎為特征的全身性自身免疫病。病變特點為滑膜炎、關節(jié)軟骨和骨質破壞,最終導致關節(jié)畸形。RA 分布于世界各地,在不同人群中的患病率為0.18%~1.07%,其發(fā)病具有一定的種族差異。在斯洛伐克人研究中,Stark 等[9]以骨關節(jié)炎(Osteoarthritis,OA)作為對照比較發(fā)現(xiàn)SNP rs10499194 和rs6920220 與RA 無顯著相關性。而Ben 等[10]在突尼斯人的研究顯示,rs6920220-A 可作為RA 易感的一個等位基因,但并未達到統(tǒng)計學上差異。Shimane 等[7]研究發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)性rs2230926 和rs10499194 在日本人群中,和SLE 一樣,與RA 的易患性存在強相關。Perkins 等[11]研究發(fā)現(xiàn),SNPrs719149 與非裔美國人RA 的易患性相關,推測可能是其限制了相關蛋白消除炎性反應的能力。

    2.3 白塞病(Behcet's disease,BD) 一種在各種發(fā)病原因的作用下出現(xiàn)免疫系統(tǒng)功能紊亂,免疫系統(tǒng)針對自身器官組織產生反應,導致器官組織出現(xiàn)炎癥,產生破壞的疾病。目前已發(fā)現(xiàn)多種基因的SNP與BD 的易感性相關。在我國,Li 等[12]研究了基因間SNPs rs10499194、rs7753873 和rs9494885,外顯子區(qū)SNPs rs610604 和rs5029928 共5 個TNFAIP3 SNP。發(fā)現(xiàn)rs9494885 與BD 強相關,推測其可能直接參與TNFAIP3 轉錄的調控,或者存在連鎖不平衡。其次rs10499194 和rs7753873 與BD 弱相關,這與之前在SLE、RA 患者中的研究結果一致[7,13],推測BD 在一定程度上可能與SLE、RA 有相似的遺傳背景。然而rs610604 和rs5029928 則與BD 無相關性。

    2.4 系統(tǒng)性硬化癥(Systemic sclerosis,SSc) 一種自身免疫性彌漫性結締組織疾病,目前認為其發(fā)病是遺傳易感性和環(huán)境因素共同作用的結果。發(fā)掘SSc 的易感基因有助于預知疾病的發(fā)生并進行有效的預防。Dieude 等[14]研究發(fā)現(xiàn),其位于TNFAIP3第二外顯子區(qū)rs5029939 多態(tài)性在SSc 的發(fā)病中起著重要作用,并與SSc 患者的臨床狀態(tài)相關,由此證實TNFAIP3 是SSc 的易感基因。

    3 NFAIP3 基因多態(tài)性與器官特異性自身免疫性疾病

    3.1 1 型糖尿病(Type 1 Diabetes,T1D)是涉及多基因多因素的自身免疫性疾病,目前研究提示遺傳缺陷是1 型糖尿病的發(fā)病基礎。Fung 等[15]大樣本研究發(fā)現(xiàn)rs6920220 和rs10499194 與T1D 的發(fā)病獨立相關,但其相關性較這兩個SNP 與SLE、RA 發(fā)病相關性低。TNFAIP3 通過負性調控具有多重功能NFκB 信號轉導通路,實現(xiàn)對細胞活化、細胞因子信號傳遞及細胞凋亡等細胞功能的調控。Wang 等[16]將研究群體擴大至歐洲人,證實rs2327832 與T1D、潰瘍性結腸炎的發(fā)病相關,推測對于兩種及其以上疾病的發(fā)生發(fā)展可能存在“基因開關”,尤其是具有相同遺傳背景的疾病。

    3.2 重癥肌無力(Myasthenia gravis,MG) 是一種神經-肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病。家族性MG 的發(fā)現(xiàn)以及其與人類白細胞抗原(Human leukocyte antigen,HLA)的密切關系提示MG 的發(fā)病與遺傳因素相關。Zagoriti 等[17]在101名希臘MG 患者中研究發(fā)現(xiàn)基因間SNP rs13207033 G/G 基因型頻率較健康人高,但無顯著差異。這與之前研究證實的rs13207033 與RA 的發(fā)生相關不一致[18]。同樣地,編碼區(qū)非同義SNP rs2230926 與健康人也無顯著差異,其在早發(fā)型與晚發(fā)型MG 間仍無顯著差異。而此前rs2230926 被證實與SLE 強相關。產生這些差異的原因可能是樣本量較小,需要擴大樣本量進一步研究。同時還推測MG 作為器官特異性自身免疫性疾病可能與SLE、RA 等組成的系統(tǒng)性自身免疫病簇具有不同的遺傳背景[19]。

    4 展望

    自身免疫性疾病是一類遺傳與環(huán)境因素共同作用的復雜疾病,易感基因的挖掘將有助于疾病起源和發(fā)展機制的研究。SNP 作為新一代遺傳標記在人類疾病研究中顯示出極高的潛在價值。為我們研究自身免疫性疾病的遺傳背景、探究發(fā)病機制、發(fā)展基因診斷及基因治療開辟了更寬廣的領域。目前大量的遺傳學研究已經證實TNFAIP3 是自身免疫性疾病的易感基因,其多個SNP 位點與多種自身免疫性疾病相關,但其相關性在不同種族間存在差異。不同SNP 會導致A20 表達和(或)功能發(fā)生改變,最終影響多條信號轉導通路導致自身免疫性疾病的發(fā)生,但目前具體的分子機制仍不是十分明確。不論是TNFAIP3 基因編碼區(qū)SNPs(Coding-region SNPs,cSNPs)、基因周邊SNPs(Perigenic SNPs,pSNPs)還是基因間SNPs(Intergenic SNPs,iSNPs)都有可能對自身免疫性疾病的發(fā)生產生影響。進一步探究TNFAIP3 的SNP 在自身免疫性疾病中致病或保護機制將會對自身免疫性疾病發(fā)病機制的闡明和個體化治療的提出提供有效的指導。將TNFAIP3 遺傳學的研究回歸到生物學上,明確基因型與表型之間的關系,促進復雜疾病的研究,指導臨床診斷治療將是未來研究中的一個重要方向。

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