實(shí)例解讀β受體阻滯劑在糖尿病患者中的應(yīng)用

唐新華 王雁

實(shí)例解讀β受體阻滯劑在糖尿病患者中的應(yīng)用

唐新華 王雁

【編者按】2013年11月發(fā)表在《JAMA》上的一項(xiàng)關(guān)于β受體阻滯劑作為高血壓初始治療的Meta分析再次引發(fā)了關(guān)于β受體阻滯劑的新一輪爭(zhēng)論。很多醫(yī)生對(duì)于給糖尿病患者處方β受體阻滯劑存在著更多的顧慮。下面讓我們通過(guò)一個(gè)實(shí)際病例來(lái)學(xué)習(xí)β受體阻滯劑在糖尿病患者中的使用。

自1964年β受體阻滯劑的降壓作用被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，該藥用于高血壓治療已半個(gè)多世紀(jì)，1984年美國(guó)預(yù)防檢測(cè)評(píng)估與治療高血壓全國(guó)委員會(huì)（JNC）首次將β受體阻滯劑推薦為高血壓治療的一線用藥，且一直延續(xù)至今。近10年，有些研究對(duì)β受體阻滯劑的臨床效果提出質(zhì)疑，部分醫(yī)生及患者對(duì)β受體阻滯劑的應(yīng)用還存在疑慮，缺乏充分認(rèn)識(shí)，臨床使用率偏低，劑量偏小。隨著新型β受體阻滯劑的問(wèn)世，我們須不斷深化對(duì)這類(lèi)降壓藥的認(rèn)識(shí)和應(yīng)用，為患者帶來(lái)更多臨床獲益。

病例簡(jiǎn)介

主訴

患者男性，53歲，因“活動(dòng)后胸痛6年，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后4個(gè)月反復(fù)胸痛”入院。

病史

患者4個(gè)月前因活動(dòng)后持續(xù)胸痛就診，當(dāng)時(shí)冠狀動(dòng)脈造影提示，前降支近端99%狹窄，回旋支近中段85%狹窄，右冠狀動(dòng)脈近端全閉。診斷為急性前壁心肌梗死，置入前降支支架1枚，回旋支支架2枚，行右冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞性病變（CTO）開(kāi)通術(shù)（未成功）。術(shù)后予冠心病規(guī)范化藥物治療，仍有反復(fù)活動(dòng)后胸痛，血壓、血糖控制未達(dá)標(biāo)。既往高血壓病史20余年，糖尿病史6年。

查體

血壓（BP）146/88mmHg，心率（HR）92次/分。

輔助檢查

心臟超聲示，左室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常，左室順應(yīng)性下降伴舒張末壓增高，心臟射血分?jǐn)?shù)（EF）30%；糖化血紅蛋白（HbA1c）8.2%，總膽固醇（TC）4.6mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.8mmol/L，尿酸420μmol/L，血漿腦鈉肽（BNP）1252 pg/ml。復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影示，前降支、回旋支支架內(nèi)通暢，右冠狀動(dòng)脈近端完全閉塞。

診斷

高血壓（極高危）、心肌梗死后（PCI術(shù)后）、糖尿病。

治療

繼續(xù)服用培哚普利片，加用酒石酸美托洛爾緩釋片47.5mg（1次/天）降壓，瑞舒伐他汀鈣片強(qiáng)效降脂，阿司匹林+氯吡格雷片雙聯(lián)抗血小板聚集，同時(shí)繼續(xù)予以硝酸酯類(lèi)藥物抗心絞痛，并調(diào)整降糖藥物方案。因患者仍有胸痛癥狀發(fā)生，逐漸增加酒石酸美托洛爾緩釋片劑量至142.5mg（1次/天），3周后胸痛緩解，BP 110/66mmHg，HR 54次/分。

患者一年后回院復(fù)查，HbA1c 6.6%、TC

2.8 mmol/L、LDL-C 1.2mmol/L、尿酸270μmol/L、BNP 153pg/ml；心臟超聲示，心臟射血分?jǐn)?shù)（EF）45%，未發(fā)現(xiàn)糖、脂代謝的不良影響，血壓達(dá)標(biāo)，心功能明顯改善。

討論

Q1：該患者為什么要加用β受體阻滯劑？

該患者加用β受體阻滯劑的目的是加強(qiáng)降壓及緩解心絞痛。β受體阻滯劑用于降壓治療的機(jī)制主要有以下四個(gè)方面。

（1）阻斷心臟β1受體，使心率減慢，心肌收縮力減弱，心輸出量減少，從而減少靜脈回流和血漿容量，使血壓下降；

（2）阻斷腎臟中的β1受體，減少腎素和血管緊張素Ⅱ分泌，舒張血管，外周血管阻力的適應(yīng)性降低，改善血管順應(yīng)性，降低血壓；

（3）直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的β受體，使其興奮神經(jīng)元活動(dòng)減弱，減少交感神經(jīng)沖動(dòng)的傳出，阻滯突觸前膜上β1受體，減少去甲腎上腺素（NA）釋放，從而起到降壓作用；

（4）重建壓力感受器的敏感性，減弱運(yùn)動(dòng)或應(yīng)激時(shí)兒茶酚胺的增壓作用，增加血管組織中前列環(huán)素等舒張血管物質(zhì)水平，使血壓下降。

Q2：該患者是否適合服用β受體阻滯劑？

每一種降壓藥均有其最佳適用人群，β受體阻滯劑適用于不同嚴(yán)重程度的高血壓患者，尤其適用于年輕、心率快、高腎素型、腎上腺素能和血管緊張素Ⅱ縮血管反應(yīng)強(qiáng)的高血壓患者，高血壓伴心絞痛、高血壓伴心肌梗死、高血壓伴心律失常和高血壓伴心力衰竭和妊娠高血壓患者。多國(guó)指南中均提出合并冠心病、心肌梗死后，心力衰竭、快速型心律失常及交感神經(jīng)活性增高的高血壓為β受體阻滯劑應(yīng)用的強(qiáng)適應(yīng)證。2011年英國(guó)國(guó)立健康與臨床優(yōu)化研究所（NICE）指南同時(shí)提出，β受體阻滯劑可考慮用于年輕高血壓患者，特別是不適宜使用ACEI或ARB治療者、育齡期婦女及高交感神經(jīng)張力者。

目前最常用的交感神經(jīng)活性測(cè)定方法仍為心率。持續(xù)基礎(chǔ)心率＞80次/分提示交感神經(jīng)活性增高，這類(lèi)患者選用β受體阻滯劑，降壓效果更佳，心血管獲益更顯著；而心率為55～70次/分時(shí)則較理想。

該患者患高血壓合并冠心病心絞痛、心肌梗死、心功能不全、糖尿病，查體B P 146/88mmHg，HR 92次/分，屬于β受體阻滯劑應(yīng)用的強(qiáng)適應(yīng)證者。

Q3：β受體阻滯劑有哪些類(lèi)型？

在選擇β受體阻滯劑時(shí)，首先要了解β受體阻滯劑的不同類(lèi)型。β腎上腺素受體分布于交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的不同效應(yīng)器細(xì)胞膜上，分為β1和β2兩種類(lèi)型。

β1受體主要分布于心肌、腎小球旁細(xì)胞，可激動(dòng)引起心肌收縮力增加和心率加快、腎素釋放；β2受體存在于支氣管和血管平滑肌、肝、胰及脂肪組織，可激動(dòng)引起支氣管擴(kuò)張、血管舒張、內(nèi)臟平滑肌松弛，胰島素釋放、糖原分解及合成、脂肪分解等。

此外，存在于血管平滑肌細(xì)胞膜上的α腎上腺素受體，可激動(dòng)引起血管收縮。

Q4：β受體阻滯劑有哪些異質(zhì)性？

β受體阻滯劑具有明顯異質(zhì)性，不同的β受體阻滯劑作用可能會(huì)不一樣。β受體阻滯劑的異質(zhì)性來(lái)自3種主要差異，包括心臟選擇性（β1）、脂溶性及內(nèi)在擬交感活性（ISA），這些差異可表達(dá)為死亡率的高低。

此外，選擇性的β1受體阻滯劑對(duì)β2受體影響較小，基本不會(huì)引起支氣管痙攣或血糖血脂代謝紊亂。

β受體阻滯劑的親脂性是影響其療效和安全性的重要因素，高親脂性β受體阻滯劑具有明確的心臟保護(hù)作用，而低親脂性的則沒(méi)有。

Q5：β受體阻滯劑有怎樣的作用特點(diǎn)？

β受體阻滯劑的作用特點(diǎn)主要體現(xiàn)在其異質(zhì)性方面，降壓強(qiáng)度最強(qiáng)的是非選擇性阻斷β1和β2受體，同時(shí)阻斷α受體的β受體阻滯劑，不良反應(yīng)最小的是非選擇性阻斷β1和β2受體的β受體阻滯劑，起效最快的是水溶性類(lèi)β受體阻滯劑，作用時(shí)間最長(zhǎng)的是高親脂類(lèi)β受體阻滯劑和緩釋劑，有心血管疾病一、二級(jí)預(yù)防作用的是親脂類(lèi)β受體阻滯劑等。

劑量依賴性也是β受體阻滯劑另一作用特點(diǎn)，同一類(lèi)β受體阻滯劑作用的強(qiáng)弱與劑量大小呈正相關(guān)。最近一項(xiàng)研究頭對(duì)頭地比較了美托洛爾緩釋片（95～190mg/d）和氨氯地平（5～10mg/d）的降壓效果，結(jié)果顯示，美托洛爾緩釋片降低收縮壓（-15.2mmHg）和舒張壓（-11.4mmHg）的作用都顯著優(yōu)于氨氯地平（分別為-11.6mmHg和-7.0mmHg），且美托洛爾緩釋片降低心率與收縮壓乘積顯著優(yōu)于氨氯地平（P＜0.0001）。

因此，好的β受體阻滯劑應(yīng)具備高β1受體選擇性、高親脂性，而無(wú)ISA，且是長(zhǎng)效制劑。

Q6：β受體阻滯劑如何與其他降壓藥聯(lián)合使用？

β受體阻滯劑可單用或與其他藥物聯(lián)合使用，β受體阻滯劑與其他藥物的合用在降壓治療中具有重要意義，可使更多的高血壓患者獲益。

β受體阻滯劑與長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑（CCB）的合用在降壓治療中具有重要意義。二氫吡啶類(lèi)CCB有擴(kuò)張血管及輕度增加心輸出量的作用，在協(xié)同降壓的同時(shí)，可以抵消β受體的縮血管作用及降低心輸出量的影響；β受體阻滯劑減慢心率的作用可拮抗某些CCB致心率加快的副作用。因此，β受體阻滯劑與長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)CCB的聯(lián)合，不僅能獲得協(xié)同降壓作用，還可以抑制CCB引起的反射性交感神經(jīng)興奮。

從靶器官保護(hù)的角度來(lái)講，β受體阻滯劑與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）的聯(lián)合是目前推薦使用的高血壓合并冠心病或心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療，ACEI或ARB對(duì)糖代謝的有利作用可能抵消β受體阻滯劑潛在的對(duì)糖代謝的不良影響。

至于β受體阻滯劑與利尿劑是否可以聯(lián)合使用，2010年修訂的指南將這種組合列為次要推薦。指南指出，對(duì)無(wú)心力衰竭、心肌梗死的高血壓患者，應(yīng)避免大劑量β受體阻滯劑與噻嗪類(lèi)利尿劑單獨(dú)聯(lián)合使用，以減少糖、脂代謝紊亂的發(fā)生。在心力衰竭等特殊情況下，應(yīng)盡量用高選擇性的β受體阻滯劑，利尿劑的劑量盡可能小，且注意血鉀變化，必要時(shí)加用ARB或ACEI三藥聯(lián)合以協(xié)同降壓并減少副作用。

對(duì)代謝綜合征和易患糖尿病、且無(wú)心力衰竭、心肌梗死或快速性心律失常（如竇性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)）的高血壓患者及60歲以上的老年患者，不推薦β受體阻滯劑作為初始治療選擇。但在心力衰竭等特殊情況下，還是可以考慮選擇的，但應(yīng)盡量用高選擇性的β1受體阻滯劑。

該病例中患者伴有冠心病、心功能不全、且心率為92次/分，未選擇與BBC聯(lián)合，而選擇酒石酸美托洛爾緩釋片與培哚普利片聯(lián)合，這是高血壓合并冠心病或心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療。在臨床上也取得了降低血壓、緩解心絞痛、改善心功能的理想治療效果。

Q7：長(zhǎng)期服用β受體阻滯劑還應(yīng)注意哪些問(wèn)題？

β1受體被阻斷可能導(dǎo)致患者發(fā)生體位性低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭加重、掩蓋患者的低血糖癥狀。這是由于藥物對(duì)β1受體的阻斷，降低了交感神經(jīng)張力，減少心輸出量、降低外周血管阻力，并抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)心臟的負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用所致。老年患者或使用劑量較大時(shí)更易發(fā)生。

β2受體被阻斷可能導(dǎo)致患者發(fā)生支氣管痙攣、肢端循環(huán)障礙、加重外周循環(huán)性疾病，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝及性功能的不良影響。這是由于藥物對(duì)β2受體的阻斷，使支氣管收縮，呼吸道阻力增加，誘發(fā)或加重支氣管哮喘的急性發(fā)作，外周血管收縮、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。這些不良反應(yīng)在大劑量、長(zhǎng)期用藥時(shí)可能發(fā)生。

高親脂性的β受體阻滯劑易通過(guò)血腦屏障，可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，出現(xiàn)多夢(mèng)、幻覺(jué)、失眠、疲乏、眩暈以及抑郁等癥狀。

因此，為增強(qiáng)降壓效果、減少藥物不良影響，臨床上應(yīng)盡量選擇高β1受體選擇性、高親脂性，而無(wú)ISA的長(zhǎng)效β受體阻滯劑，尤其是伴慢性阻塞性肺?。–OPD）、外周動(dòng)脈疾病（PAD）或糖尿病及中青年男性患者。

表2 部分β受體阻滯劑的作用比較

Q8：β受體阻滯劑不良反應(yīng)與劑量有關(guān)嗎？

β受體阻滯劑的多數(shù)不良反應(yīng)與藥物的使用劑量有關(guān)，大劑量及長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)，患者對(duì)β1受體阻滯作用產(chǎn)生不耐受，進(jìn)而出現(xiàn)交感神經(jīng)過(guò)度抑制，且β1受體阻滯劑的心臟選擇性也會(huì)減弱甚至消失，產(chǎn)生β2受體被阻斷的不良影響。

因此，在服藥時(shí)應(yīng)注意藥物初始劑量，應(yīng)從小劑量開(kāi)始，尤其是老年人。須根據(jù)患者耐受情況逐步增加劑量，以達(dá)到降壓目標(biāo)。若達(dá)到一定治療劑量，例如美托洛爾緩釋片用于無(wú)并發(fā)癥的高血壓患者時(shí)，無(wú)論作為一線還是二線藥物，劑量一般不超過(guò)95mg/d，血壓仍未達(dá)標(biāo)者，應(yīng)考慮聯(lián)合用藥，而不是繼續(xù)增加藥物劑量。

若患者在增加β受體阻滯劑劑量時(shí)，出現(xiàn)不耐受（心率過(guò)慢或血壓偏低）或伴隨疾病病情加重，可酌情暫時(shí)減量進(jìn)行觀察，但不可突然停藥，以免發(fā)生撤藥綜合征，待臨床情況穩(wěn)定后再加量或繼續(xù)應(yīng)用；若患者不能耐受一種類(lèi)型的制劑，可嘗試另一種類(lèi)型制劑。

該病例中患者由于血壓未達(dá)標(biāo)且心絞痛未得到很好地控制，在其他治療不變情況下，僅逐步增加酒石酸美托洛爾緩釋片劑量，達(dá)到患者最佳耐受量（血壓110/66mmHg，心率54次/分），持續(xù)治療取得臨床效果，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

（摘自中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)）

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.10.006

浙江醫(yī)院心內(nèi)科