血栓彈力圖監(jiān)測(cè)不穩(wěn)定性心絞痛合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者抗血小板藥物的反應(yīng)性

王薇 李勇

山東省滕州市中心人民醫(yī)院心內(nèi)科，山東滕州277500

血栓彈力圖監(jiān)測(cè)不穩(wěn)定性心絞痛合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者抗血小板藥物的反應(yīng)性

王薇 李勇▲

山東省滕州市中心人民醫(yī)院心內(nèi)科，山東滕州277500

目的通過血栓彈力圖（TEG）評(píng)價(jià)不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）患者的抗血小板藥物的反應(yīng)性。方法選擇2012年2月～2013年7月在滕州市中心人民醫(yī)院診斷為UAP的患者98例，其中合并OSAS者38例（OSAS組），無OSAS者60例（無OSAS組），通過TEG檢測(cè)所有患者血小板抑制率。結(jié)果OSAS組患者R時(shí)間為（5.41±0.62）s，無OSAS組患者R時(shí)間為（6.22±0.54）s，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。OSAS組患者出現(xiàn)血小板抵抗者14例，其中對(duì)氯吡格雷抵抗者5例，對(duì)阿司匹林抵抗者8例，對(duì)兩者均抵抗者1例；無OSAS組患者出現(xiàn)抗血小板藥物抵抗者10例，其中對(duì)氯吡格雷抵抗者4例，對(duì)阿司匹林抵抗者6例，OSAS組患者血小板藥物抵抗發(fā)生率明顯高于無OSAS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論合并有OSAS的UAP患者更容易出現(xiàn)抗血小板藥物抵抗。

血栓彈力圖；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；不穩(wěn)定性心絞痛；血小板抑制率

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是一種發(fā)病率高且具有一定危險(xiǎn)性的疾病，是不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-3]。OSAS患者因低氧血癥致血流緩慢、血小板聚集使其患者存在血栓前狀態(tài)，而血小板聚集在UAP的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，因此患者對(duì)于抗血小板藥物的反應(yīng)性越來越引起人們的關(guān)注。本研究通過血栓彈力圖（TEG）檢測(cè)的方法評(píng)估UAP合并OSAS患者抗血小板藥物的反應(yīng)性，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年2月～2013年7月在滕州市中心人民醫(yī)院診斷為UAP并住院治療的患者98例，其臨床表現(xiàn)、心電圖顯示心肌缺血為依據(jù)，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的UAP診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除慢性呼吸道疾病、嚴(yán)重心肝腎功能不全、凝血功能障礙、貧血、血小板減低患者。均經(jīng)多導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測(cè)，其中合并OSAS的UAP患者38例（OSAS組），無OSAS的UAP患者60例（無OSAS組）。98例患者中男72例，女26例。OSAS組患者血壓明顯高于無OSAS組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4]。兩組患者年齡、血糖、血脂及吸煙情況等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較[n（%）]

1.2 方法

兩組患者基礎(chǔ)用藥相同（硝酸酯類、他汀類），服用常規(guī)劑量阿司匹林+氯吡格雷5 d以上，空腹抽取靜脈血6 mL，3 mL以枸櫞酸鈉為抗凝劑，3 mL以肝素為抗凝劑。用TEG5000型凝血分析儀檢測(cè)血栓彈力圖檢測(cè)患者血液反應(yīng)時(shí)間（R時(shí)間），及服用阿司匹林及氯吡格雷的血小板抑制率。

檢測(cè)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)：在服用氯吡格雷的情況下，由ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率＜30%，為氯吡格雷抵抗；在服用阿司匹林的情況下，由AA誘導(dǎo)的血小板抑制率≤50%，為阿司匹林抵抗[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 15.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率標(biāo)示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

OSAS組患者R時(shí)間為（5.41±0.62）s，無OSAS組患者R時(shí)間為（6.22±0.54）s，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。OSAS組患者出現(xiàn)血小板抵抗者14例，其中對(duì)氯吡格雷抵抗者5例，對(duì)阿司匹林抵抗者8例，對(duì)兩者均抵抗者1例；無OSAS組患者出現(xiàn)抗血小板藥物抵抗者10例，其中對(duì)氯吡格雷抵抗者4例，對(duì)阿司匹林抵抗者6例，OSAS組患者血小板藥物抵抗發(fā)生率明顯高于無OSAS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血小板抵抗及R時(shí)間比較

3 討論

抗血小板藥物在UAP患者的治療中有著重要的地位，已成為常規(guī)治療藥物，但是，部分接受抗血小板藥物治療的患者仍然發(fā)生血栓事件，被稱為“抗血小板藥物抵抗”[6]。血栓彈力圖是一種目前應(yīng)用較多的血小板功能檢測(cè)方法，能檢測(cè)患者對(duì)阿司匹林及氯吡格雷等抗血小板藥物的反應(yīng)性，準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)血小板的抑制情況[7]。

OSAS是最常見的睡眠呼吸障礙形式，流行病學(xué)研究顯示，OSAS患者冠心病患病率為20%～30%，是預(yù)測(cè)冠心病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)指標(biāo)。OSAS患者存在低氧血癥和高碳酸血癥，一方面可引起腎素、血管緊張素和內(nèi)皮素分泌增加，可使循環(huán)中紅細(xì)胞生成增多，血液黏度增加，血流緩慢，血小板活性增高，血小板易在受損內(nèi)膜表面聚集而形成血栓[8]；另一方面通過增加內(nèi)皮細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板的激活影響炎癥和免疫反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和功能障礙，從而導(dǎo)致心腦血管病的發(fā)生[9]。本研究結(jié)果顯示，合并OSAS的UAP患者的R時(shí)間低于無OSAS的UAP患者，說明合并有OSAS的UAP患者的血液存在高凝狀態(tài)，而且合并OSAS的UAP患者的血小板抵抗明顯高于無OSAS的UAP患者。

阿司匹林抵抗可能與環(huán)氧化酶-2（COX-2）有關(guān)。Maree等[10]發(fā)現(xiàn)，在服用75 mg阿司匹林的心絞痛患者中，有44%的患者AA誘導(dǎo)的血小板聚集率沒有得到較好的抑制。阿司匹林對(duì)COX-2的抑制作用要比其對(duì)COX-1的抑制作用弱170倍[11]。COX-2在受炎癥信號(hào)、生長因子等各種因素的刺激時(shí)，其表達(dá)迅速上調(diào)。已有多項(xiàng)細(xì)胞水平的研究表明，低氧可以刺激多種細(xì)胞表達(dá)COX-2，促進(jìn)前列腺素合成TXA2，促進(jìn)血小板活化、聚集，可能是阿司匹林抵抗的機(jī)制之一[12]。而OSAS患者在睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)作呼吸暫停和低通氣，反復(fù)的間斷缺氧使得活性氧分子產(chǎn)生增多，氧化應(yīng)激水平明顯增強(qiáng)，有可能誘導(dǎo)COX-2表達(dá)增強(qiáng)并形成級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，此作用可能導(dǎo)致血小板抵抗[13-14]。

P-選擇素及高纖維蛋白原（Fg）是血小板抵抗的危險(xiǎn)因素。Mousa等[15]認(rèn)為，血小板的聚集性與GPⅡb/Ⅲa受體的數(shù)量有關(guān)，GPⅡb/Ⅲa與纖維蛋白原的結(jié)合是的血小板聚集的共同通路，故GPⅡb/Ⅲa可以更直接地反映血小板的活化狀態(tài)。氯吡格雷在體內(nèi)通過抑制纖維蛋白原受體（糖蛋白GPⅡb/Ⅲa）活化進(jìn)而抑制血小板的聚集[16]。有研究表明中、重度OSAS患者血小板膜上的P-選擇素及GPⅡb／Ⅲa含量明顯高于正常對(duì)照組，有明顯的血小板活化，血小板聚集性明顯增高[17]。研究表明OSAS患者血漿Fg濃度明顯高于正常對(duì)照組，說明OSAS患者存在凝血功能亢進(jìn)和血液的高黏滯狀態(tài)[17]。由此推測(cè)合并有OSAS的UAP患者的血小板抵抗可能與血漿Fg及P-選擇素水平增高有關(guān)。

本研究通過TEG檢測(cè)血小板抑制率，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果來指導(dǎo)UAP合并OSAS患者的抗血小板藥物用法，采取個(gè)性化抗血小板藥物治療，有助于減少臨床缺血事件的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量，降低死亡率。

[1]Fava C，Montagnana M,Favaloro EJ，et al.Obstructive sleep apnea syndrome and cardiovascular diseases[J].Semin Thromb Hemost，2011，37（3）：280-297.

[2]Nieto FJ，Young TB，Lind BK，et al.Association of sleepdisordered breathing，sleep apnea and hypertension in a large community-based study：Sleep Heart Health Study[J]. JAMA，2000，283（14）：1829-1836.

[3]Redine S，Strohl KP.Recognition and consequences of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome[J].Clin Ches Med，1998，19（1）：18-25.

[4]陳寶元.睡眠呼吸暫停相關(guān)性高血壓的診斷和治療[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2010，4：306-308.

[5]Tantry US，Bliden KP，Gurbel PA.Overestimation of platelet aspirin resistance detection by thrombelastograph platelet mapping ad validation by conventional aggregometry using arachidonic acid stimulation[J].J Am Coll Cardiol，2005，46（9）：1705-1709.

[6]Cattaneo M.Resistance to anti-platelet agents[J].Thromb Res，2011，127（Suppl 3）：S61-S63.

[7]Anselmino M，Gohlke H，Mellbin L，et al.Cardiovascular prevention in patients with diabetes and prediabetes[J]. Herz，2008，33（3）：170-177.

[8]Mehra R，Benjamin EJ，Shahar E，et al.Association of nocturnalarrhythmias with sleep-disordered breathing：the Sleep Heart Health Study[J].Am J Respir Crit Care Med，2006，173（8）：910-916.

[9]Lavie I.Sleep-disorderde breathing and cerebrovascular disease：a mechanistic approach[J].Nearol Clin，2005，23（4）：1059-1075.

[10]Maree AO，Curtin RJ，Dooley M，et al.Platelet response to low-dose enteric-coated aspirin in patients with stable cardiovascular disease[J].J Am Coll Cardiol，2005，46（7）：1258-1263.

[11]Greer DM.Aspirin and antiplatelet agent resistance：implications for prevention of secondary stroke[J].CNS Drugs，2010，24（12）：1027-1040.

[12]Bonazzi A，Mastyugin V，Mieyal PA，et al.Regulation of cyclooxygenase-2 by hypoxia and peroxisome proliferators in the corneal epithelium[J].J Biol Chem，2000，275（4）：2837-2844.

[13]Kostas K，Theodore K，Dimitris S，et al.Total antioxidant status in patients with obstructive sleep apnea without comorbidities：the role of the severity of the disease[J]. Sleep Breath，20l1，15（4）：861-866.

[14]Carpagnano GE，Spanevello A，Sabato R，et al.Systemic and airway inflam mation in sleep apnea and obesity：the role of ICAM-1 and IL-8[J].Trans1 Res，2O10，l55（1）：35-43.

[15]Mousa SA，Bozarth JM，Edwards S，et al.Novel technetium-99m-labeled platelet GPlIb/Ⅲa receptor antagonists as potential imaging agents for venous and arterial thrombosis[J].Coron Artery Dis，1998，9（2-3）：131-14l.

[16]王嘉莉，柯元南.氯吡格雷抵抗的臨床研究現(xiàn)狀[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2007，21（1）：44-46.

[17]馮惠平，馮惠清，石玉珍，等.血小板活化對(duì)老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的影響[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2004，23（8）：534-536.

Thrombelastography monitoring of results of antiplatelet drugs in unstable angins pectoris and obstructive sleep apnea syndrome

WANG WeiLI Yong▲Department of Cardiology,Tengzhou Central People's Hospital,Shandong Province,Tenhzhou277500,China

Objective To assess the results of antiplatelet drugs in unstable angins pectoris(UAP)and obstructive sleep apnea syndrome(OSAS)patients by thrombelastography(TEG)monitoring.Methods 98 patients with UAP in Tengzhou Central People's Hospital from February 2012 to July 2013 were selected and divided into OSAS group(38 cases)and non-OSAS group(60 cases),platelet inhibition rate was detected by TEG in all patients.Results R time of OSAS group was(5.41±0.62)s,R time of non-OSAS group was(6.22±0.54)s,the differences were statistically significant (P＜0.05).14 cases with platelet resistance including 5 cases of Clopidogrel resistance,8 cases of Aspirin resistance, 1 case of both resistance were found in OSAS group;10 cases with platelet resistance including 4 cases of Clopidogrel resistance,6 cases of Aspirin resistance were found in non-OSAS group.Antiplatelet drug resistance occurrence rate in OSAS group was higher than that in non-OSAS group,the differences were statistically significant(P＜0.05).Conclusion OSAS with UAP patients are more likely to appeare antipatelet resistance.

Thrombelastography;Obstructive sleep apnea syndrome;Unstable angins pectoris;Platelet inhibition rate

R56

A

1673-7210（2014）02（b）-0044-03

2013-10-18本文編輯：李繼翔）

▲通訊作者