對比劑急性腎損傷的早期生物學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展

王嫻君，吳尚勤

（1. 天津市第四中心醫(yī)院，天津 300140；2. 天津市胸科醫(yī)院，天津 300382）

對比劑急性腎損傷的早期生物學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展

王嫻君1，吳尚勤2

（1. 天津市第四中心醫(yī)院，天津 300140；2. 天津市胸科醫(yī)院，天津 300382）

對比劑急性腎損傷是介入診療術(shù)嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。通過監(jiān)測一些指標(biāo)的變化可以早期發(fā)現(xiàn)對比劑所致的急性腎損傷，這對于對比劑急性腎損害的早期診斷和早期治療、延緩病情發(fā)展有極其重要意義。現(xiàn)就近幾年監(jiān)測對比劑急性腎損傷的早期生物學(xué)標(biāo)志物的研究情況做以綜述。

對比劑腎??；急性腎損傷；標(biāo)志物；進(jìn)展

對比劑急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）又稱對比劑腎病，是指血管內(nèi)注射碘對比劑后48 d內(nèi)，在排除其他病因前提下，腎功能發(fā)生損害，血肌酐（serum creatinine，Scr）較應(yīng)用前升高≥25%或絕對值升高≥44.2 umol/L[1-3]，通常以醫(yī)院獲得性急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的形式出現(xiàn)。CI-AKI一般在使用造影劑后24～48 h發(fā)生，5～7 d后SCr達(dá)到高峰，7～10 d內(nèi)可恢復(fù)正常。

CI-AKI醫(yī)院獲得性急性腎損傷的主要原因，常導(dǎo)致延長住院時間、病死率和醫(yī)療費用等的增加。但是在CI-AKI的發(fā)生和傳統(tǒng)指標(biāo)Scr升高之間有一定的時間間隔，而早期診斷CI-AKI標(biāo)志物的缺乏致使延誤治療，因此，解決問題的關(guān)鍵在于尋找具有CI-AKI早期診斷和預(yù)測價值的生物學(xué)標(biāo)志物。近年來，研究人員在功能性基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)了一些新的、更加敏感的、有臨床應(yīng)用前景的CI-AKI新型生物標(biāo)志物，現(xiàn)綜述如下。

1 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是載脂蛋白超家族的成員之一，在腎缺血或腎毒性損傷的腎小管上皮細(xì)胞中高度表達(dá)，是一種腎缺血或腎毒性腎損傷的早期敏感并特異的生物標(biāo)志物。生理狀態(tài)下NGAL由中幼粒細(xì)胞和晚幼粒細(xì)胞在骨髓中合成，但在全身炎癥反應(yīng)和惡性腫瘤情況下許多組織均可誘導(dǎo)產(chǎn)生NGAL[4]。在順鉑誘導(dǎo)的缺血性或腎毒性急性腎損傷動物模型約 2h 就能在尿中檢測到NGAL[5]。心肺分流術(shù)的 71 例兒童患者尿液檢查中 NGAL 于術(shù)后24～72 h即上升100%[6]。有研究報道，在 ICU 病房中基于膿毒血癥，缺血、藥物毒性等病因發(fā)生 AKI 的患者，其血或尿液中 NGAL 水平均較基礎(chǔ)值上升近100倍[7]?？傊?，NGAL是早期診斷CI-AKI較為特異的重要生物標(biāo)志物，有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但是，一些因素如腎前性疾病、全身或泌尿系感染還影響NGAL的檢測。

2 腎損傷分子-1

腎損傷分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白基因超家族成員。生理狀態(tài)下KIM-1不表達(dá)，但在發(fā)生缺血或中毒性損傷時高度表達(dá)。當(dāng)發(fā)生缺血或中毒性損傷時近端腎小管上皮細(xì)胞參與去分化反應(yīng)，使腎小管上皮細(xì)胞失去正常形態(tài)，以至于近端腎小管上皮細(xì)胞過度表達(dá)， KIM-1裂解為可溶性片段釋放入細(xì)胞外隨著尿液排出[8]，故通過檢測尿液中KIM-1水平可間接評估腎小管的損傷情況。一項40例病人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，缺血性急性腎損傷患者的尿液KIM-1值遠(yuǎn)高于其他原因的腎損傷[9]。在缺血性AKI后6h內(nèi)即在尿中測得較高水平的KIM-1。因此，KIM-1是特異性及敏感性均優(yōu)于及其他標(biāo)志物的預(yù)測CI-AKI的指標(biāo)。KIM-1水平升高還可以見于腎間質(zhì)纖維化、多囊腎、腎腫瘤、腎小管梗阻、大量蛋白尿等非缺血性原因的腎臟疾病，以及藥物性腎損害[10]。

多項研究表明，尿KIM-1是目前作為CI-AKI的早期標(biāo)志物中備受關(guān)注的研究指標(biāo)，其優(yōu)點在于對缺血性或腎毒性導(dǎo)致的腎損傷的早期診斷具有更高的敏感度，且不易受尿路感染及慢性腎臟疾病等因素的影響。但它出現(xiàn)時間有一定滯后性，因為在腎損傷發(fā)生的最早時間內(nèi)（有研究表明腎損傷的前2 h內(nèi)），NGAL已經(jīng)開始升高。因此期待著將來通過與NGAL和其他敏感標(biāo)志物如IL-18 等的聯(lián)合檢測的應(yīng)用，以提高CI-AKI早期診斷的特異性及可靠性。

3 白介素18

白介素18（IL-18）是一種促炎癥細(xì)胞因子，IL-18在腎小管損傷時表達(dá)上調(diào)，在許多器官的炎癥及缺血性損傷中起中介作用。一項特異性和敏感性均達(dá) 90% 以上的缺血性腎損傷實驗中，近端小管上皮細(xì)胞中被大量檢測出IL-18時，Scr值仍未明顯升高。檢測尿IL-18可較Scr 更早，提示對比劑腎臟急性損傷的發(fā)生[11]，因此對于CI-AKI的早期診斷標(biāo)志物來說，尿IL-18水平將是一個很有價值的指標(biāo)。但也有文獻(xiàn)提出質(zhì)疑[12]。近來一項研究顯示，尿IL-18 水平顯著提高見于急性腎小管壞死患者，對于感染如泌尿系統(tǒng)感染、慢性腎小管壞死如慢性腎衰竭及其他腎臟疾病如腎病綜合征和腎前性氮質(zhì)血癥等患者的尿 IL-18 水平并沒有顯著變化[13]。

目前研究得出的結(jié)論是尿IL-18 水平在CI-AKI中早期診斷價值特異性最高。但如果聯(lián)合檢測NGAL有可能成為很有前途的CI-AKI的生物標(biāo)志物。因為NGAL在AKI后2 h升高、6 h達(dá)峰，而IL-18 在6 h升高、12 h達(dá)峰值，兩者呈相繼上升趨勢[14]。

4 肝型脂肪酸結(jié)合蛋白

肝型脂肪酸結(jié)合蛋白[15,16]（liver-type fatty acid binding protein ，L- FABP） 是一種小分子蛋白質(zhì)，正常情況下于近端腎小管和直部表達(dá)。目前可以采用ELISA法測得人類尿L-FABP定量。有研究表明CI-AKI中發(fā)現(xiàn)尿 L-FABP 水平上升明顯早于Scr上升，因此，檢測尿L-FABP有可能成為CI-AKI的早期生物標(biāo)志物。

近來有研究顯示順鉑引起AKI模型中，24 h 內(nèi)尿中可測到L-FABP ，而 72 h 后Scr 仍正常[17]。一項前瞻性腎移植研究中發(fā)現(xiàn)，尿L-FABP 水平與腎缺血時間和腎小管周圍血流直接相關(guān)[18]。然而也有研究發(fā)現(xiàn)非糖尿病慢性腎臟病、早期糖尿病腎病、特發(fā)性局灶節(jié)段腎小球硬化、多囊腎等其他腎臟疾患及肝臟疾病中尿L -FABP 水平也有升高。

5 結(jié)語

綜上所述，以上4種新的生物學(xué)標(biāo)志物均優(yōu)于評價腎功能的傳統(tǒng)指標(biāo)，能較敏感、特異地提示CI-AKI早期腎功能的變化。就這四種標(biāo)志物而言升高最早的是 NGAL，但特異性亦較差，其次是IL-18，特異性最高是KIM-1但升高稍晚。因此期待聯(lián)合使用上述四種標(biāo)志物具有最佳使用前景，目前尚處于研究階段。

[1] STOLKER J M, MCCULLOUGH P A, RAO S, et al. Preprocedural glucose level sand the risk for constrast-induced acute level stand the risk for contrast-induced acute kidney injury in patients undergoing coronary angiography[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 55(14): 1433-1440

[2] HUO Wei, ZHANG Kai, NIE Zheng, et al. Kidney injury molecule-1(KIM-1): a novel kidney-specific injury molecule playing potential double-edged functions in kidney injury[J]. Transplant Rev(Orlando), 2010, 24(3): 143-146.

[3] WU C T, SHEU M L, TSAI K S, et al. The role of endoplasmic reticulum stress-related unfolded protein response in the radiocontrast medium-induced renal tubular cell injury[J]. Toxicol Sci, 2010, 114(2): 295-301.

[4] MORI K, LEE H T, RAPOPORT D, et a l. Endocytic delivery of ipocalinsider ophore-iron complex rescues the kidney from ischemia-reperfusion injury[J]. J Clin Invest, 2005, 115(3): 610-621.

[5] MISHRA J, MORI K, MA Q, et al. Neutrophil gelatinase associated lipocalin: a novel early urinary biomarker for cisplatin nephrotoxicity[J]. Am J Nephrol, 2009, 24(3): 307.

[6] HAASE M , BELLOMO R, DEVARAJAN P , et al . Accuracy of neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL)in diagnosis and prognosis in acute kidney injury : a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis, 2009, 54(6): 1012 -1024 .

[7] MORI K, LEE H T, RAPOPORT D, et al. Endocytic delivery of lipocalin-siderophore- iron complex rescues the kidney from ischemia-reperfusion injury[J]. J Clin Invest, 2006, 115: 610-621.

[8] ZHANG Z, HUMPHREYS B D, BORUENTRE J V. Shedding of the urinary biomarker kidney injury molecule-1(KIM-1)is regulated by MAP kinases and juxtamembrane region[J]. J Am Soc Nephrol, 2010, 18(10): 2701

[9]HAN WK, BAILL YV, ABICHANDNIR, et al. Kidney injury molcule-1(KIM-1): anovel biomarker for human proximaltubular injury [J]. Kidney Int, 2009, 62(1): 237 -244.

[10] HAN W K, WAGENER G, ZHU Y, et al. Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2009, 4(5): 873-882.

[11] LING W, ZHAOHUI N, BEN H, et al. Urinary IL-18 and NGAL as early predictive biomarkers in contrast-induced nephropathy after coronary angiography[J]. Nephron Clin Pract, 2008, 108(3): 176-181.

[12] BULENT GUL C B, GULLULU M, ORAL B. Urinary IL-18: a marker of contrast-induced nephropathy following percutaneous coronary intervention [J]. Clin Biochem, 2009, 41(7): 544-547.

[13] PARIKH C R, JANI A, MELNIKOV V Y, et al. Urinary interleukin-18 is a marker of human acute tubular necrosis[J]. Am J Kidney Dis, 2008, 43(3): 405-414.

[14] VAIDYA V S, RAMIREZ V, ICHIMURA T, et al. Urinary kidney injury molecule-1: a sensitive quantitative biomarker for early detection of kidney tubular injury[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2006, 290(2): 517-529.

[15] DEVARAJAN P. Emerging urinary biomarkers in the diagnosis of acute kidney injury[J]. Expert Opin Med Diagn, 2009, 2(4): 387-398.

[16] NOIRI E, DOI K, Negishi K, et al. Urinary fatty acid binding protein 1: an early predictive biomarker of kidney injury[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2009, 96(4): F669 -F679.

[17] 李榮山. 急性腎損傷的生物標(biāo)志物[J]. 中華腎病研究電子雜志, 2013, 2(3): 134-137

[18] 高緒霞, 楊敏, 李驚子. 急性腎損傷的生物標(biāo)志物[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2010, 11(4): 360-362.

（責(zé)任編輯：裘永強）

Advances on early renal damage biomarkers of contrast-induced acute kidney injury

WANG Xianjun1, WU Shangqin2
(1. The Fourth Central Clinical Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300140, China; 2. Department of Cardiology, Tianjin Chest Hospital, Tianjin 300382, China)

Contrast-induced acute kidney injury(CI-AKI) is one complication of coronary intervention due to the use of contrast medium. Early renal damage caused by contrast medium can be detected through monitoring specific markers. It is important to detect the early renal damage for efficient clinical assessment to provide therapy for contrast-induced nephropathy thus delaying the progression of disease. This article gives an overview of the biomarkers used to detect early renal damage in contrast-induced acute kidney injury.

contrast-induced nephropathy; early renal damage; biomarkers; advances

R3

A

1674-490X(2014)04-0088-03

2014-06-24

王嫻君（1977—），女，天津人，主治醫(yī)師，碩士，主要從事冠心病的發(fā)病機制及介入治療研究。

吳尚勤（1952—），女，天津人，主任醫(yī)師，教授，碩士，碩士生導(dǎo)師，主要從事冠心病的發(fā)病機制及介入治療心律失常電生理機制及治療研究。E-mail: wushangqin1952@126.com