胃食管反流病發(fā)病及癥狀感知機(jī)制

張珂，劉俊峰，向莎莎，康蒙，戴悅

（1. 河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，河北 保定 071000；2. 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科，河北 石家莊 050011）

胃食管反流病發(fā)病及癥狀感知機(jī)制

張珂1，劉俊峰2，向莎莎1，康蒙1，戴悅1

（1. 河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，河北 保定 071000；2. 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科，河北 石家莊 050011）

胃食管反流?。℅ERD）的癥狀和并發(fā)癥可能是由多種因素的機(jī)制產(chǎn)生的，其中包括了胃酸和胃蛋白酶等重要的致病因素。食管黏膜與反流的食物長期接觸可能是由一個(gè)有缺陷的抗反流屏障和腔隙清除機(jī)制所導(dǎo)致的，也可能是食管上皮肉眼可觀察到損傷產(chǎn)生的。對酸敏感的神經(jīng)末梢受體可能在食管疼痛與食管感覺過敏的發(fā)生過程中發(fā)揮著作用。同時(shí)，特定細(xì)胞因子和趨化因子的分布似乎決定了GERD的不同表型。其部分解釋了一部分患者的食管炎發(fā)生機(jī)制。盡管這些研究結(jié)果顯示在GERD發(fā)病機(jī)制中有額外的炎癥介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生，但食管過敏與食管炎癥之間的關(guān)系仍然不明確。此外，胃食管反流病患者絕大多數(shù)（70%）不發(fā)展食為管糜爛，被稱為非糜爛性反流病。探討GERD發(fā)病機(jī)制中炎癥的激活途徑，以更好地了解的侵蝕性和非糜爛性反流病患者，并提供新的治療方法。

胃食管反流??；感知；機(jī)制；癥狀；發(fā)病

胃食管反流病（GERD）是一種常見疾病，10%～30%的人每周都受其影響產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀。其對生活質(zhì)量和醫(yī)療費(fèi)用有顯著的影響[1]。產(chǎn)生燒心、胸痛癥狀的胃食管反流病發(fā)病機(jī)制雖然未被完全闡明，但目前已知胃酸和胃蛋白酶可誘導(dǎo)產(chǎn)生肉眼能夠觀察到的食管鱗狀上皮損傷[2]，受傷或炎癥中的組織釋放的炎性介質(zhì)可以通過免疫系統(tǒng)檢測到。此外，針對這些化學(xué)物質(zhì)的侵襲，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生粘附分子，趨化、激活白細(xì)胞，從而提供炎癥產(chǎn)生的必要條件。在反流性食管炎的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃褪蹽ERD影響的患者中，一些被認(rèn)為是食管炎產(chǎn)生關(guān)鍵因素的介質(zhì)被證明是經(jīng)典的炎癥產(chǎn)物，如前列腺素類物質(zhì)和活性氧類物質(zhì)（ROS）[3]。一些研究還表明，黏膜免疫和炎癥反應(yīng)具有特異性細(xì)胞因子和趨化因子，可能是胃食管反流病不同表型產(chǎn)生的原因[4-5]。事實(shí)上，絕大多數(shù)（70%）的GERD患者不發(fā)展為食管糜爛，其被稱為非糜爛性反流?。∟ERD）[6]。雖然一些研究提出NERD會進(jìn)展為糜爛性食管炎（糜爛性反流病，ERD），但結(jié)構(gòu)和功能方面的不同特點(diǎn)確實(shí)能夠區(qū)分這兩組GERD患者。通常情況下NERD患者的食管下括約肌靜息壓是正常的，而且其僅存在最小的食管體部運(yùn)動(dòng)異常、低食管酸度和最小的夜間食管酸侵襲的特征。NERD患者反映抑酸治療后癥狀改善比ERD患者更差[7]。事實(shí)上，在這些患者中，食管內(nèi)臟高敏感性、持續(xù)食管收縮或受損的組織防御性已被確定可能是反流癥狀與質(zhì)子泵抑制劑（PPI）抵抗的發(fā)生機(jī)制[8]。因此，重點(diǎn)探討GERD發(fā)病機(jī)制的炎癥激活途徑，能夠更好地理解ERD和NERD患者之間的區(qū)別，從而能夠?yàn)榛颊咛峁└玫闹委煼椒ā?/p>

1 反流引起的損傷

胃食管反流病是一種有潛力發(fā)展為食管炎、食管狹窄和Barrett食管的復(fù)雜疾病。GERD產(chǎn)生的癥候群和并發(fā)癥可能是由一個(gè)主要以胃酸和胃蛋白酶為有害因素的多因素機(jī)制所導(dǎo)致的。食管黏膜與回流物質(zhì)長期接觸，可能會導(dǎo)致GERD患者食管上皮細(xì)胞產(chǎn)生形態(tài)學(xué)變化，其可能是由一個(gè)有缺陷的抗反流屏障和腔隙清除機(jī)制障礙產(chǎn)生的[9]。增寬的細(xì)胞間隙（dilated intercellular spaces，DIS）是研究非常清楚的細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變。ERD和NERD患者都存在DIS的病理變化[10]，DIS病理變化可以解釋腔隙中酸擴(kuò)散到組織內(nèi)所誘導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)和由黏膜內(nèi)化學(xué)敏感傷害感受器的激活所導(dǎo)致的癥狀。目前還不清楚，在不發(fā)生重度炎癥的情況下，在這些癥狀存在時(shí)，占30%～40%的患者（即ERD組）體內(nèi)一種傷害性的過程是如何在正常黏膜啟動(dòng)并導(dǎo)致肉眼可見的損傷。

細(xì)胞旁通透性的增加與DIS存在相關(guān)，并導(dǎo)致上皮屏障的穿透。這一病理過程并不僅僅是黏膜接觸過量的酸所導(dǎo)致的，在沒有食管上皮糜爛、pH值監(jiān)測正常的NERD患者也同樣會發(fā)生。同時(shí)，食管黏膜似乎在食管炎癥和疼痛的發(fā)展方面起著舉足輕重的作用。與腸道炎癥不同，食管的黏膜損傷并不是由反流的胃液直接接觸黏膜造成的，而是由胃液刺激食管上皮細(xì)胞分泌趨化因子吸引免疫細(xì)胞發(fā)生作用造成的[11]。在ERD患者體內(nèi)比在NERD患者體內(nèi)能更多地觀察到炎癥微觀狀態(tài)是由中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤食管黏膜和黏膜下層造成的[12]。另外，胃食管反流病的不同亞型可能反映的是黏膜免疫產(chǎn)生的不同炎癥介質(zhì)[4,13]。ERD患者食管黏膜細(xì)胞因子的水平，如白細(xì)胞介素-8（IL-8）和血小板活化因子（PAF），顯著高于NERD組。而NERD組的水平幾乎與陰性對照組相當(dāng)[4-5]。酸誘導(dǎo)食管黏膜產(chǎn)生的IL-8和其他炎性介質(zhì)已被證明能促進(jìn)外周血白細(xì)胞的遷移和活化[14]。這些研究結(jié)果證實(shí)了ERD的黏膜損害是由細(xì)胞因子介導(dǎo)的理論，而不是胃食管反流的直接影響所造成的。越來越多的證據(jù)表明，NERD患者食管對機(jī)械和化學(xué)刺激的敏感性增強(qiáng)是由胃腸道感覺神經(jīng)元興奮性的增高造成的。可能是由于上皮層和固有層傳出神經(jīng)纖維內(nèi)酸敏感受體過度表達(dá)所導(dǎo)致的[15]。特別是與正常對照組比較，類香草素超家族瞬時(shí)感受體電位通道-1（TRPV1）在ERD和NERD患者食管黏膜都存在過度表達(dá)的情況，這可以解釋患者無論存在或不存在炎癥和糜爛，反流的癥狀嚴(yán)重程度是相似的[12]。

2 炎性介質(zhì)和GERD的發(fā)病

胃食管反流病患者與健康對照組相比，其黏膜產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子[4,13,16-17]。這些炎癥介質(zhì)激活免疫細(xì)胞并促進(jìn)它們聚集和遷移，這一過程可能參與了胃食管反流病的病理生理學(xué)改變。IL-8是其中一個(gè)最重要的中性粒細(xì)胞趨化因子，在GERD患者的黏膜上過度表達(dá)[4-5]，并且在這些患者的食管黏膜上增高的IL-8水平與疾病的內(nèi)窺鏡下及組織學(xué)的損傷嚴(yán)重程度相關(guān)[4]。此外，IL-8可降低質(zhì)子泵抑制劑的藥效和抗反流手術(shù)的療效[18]，表明這一趨化因子可能有導(dǎo)致黏膜損傷的作用。酸誘導(dǎo)食管產(chǎn)生的IL-8和PAF可促進(jìn)外周血白細(xì)胞的遷移。PAF也可誘導(dǎo)外周血白細(xì)胞產(chǎn)生過氧化氫（H2O2）[14]。在以前的研究中已經(jīng)證明，由酸誘導(dǎo)黏膜上TRPV1受體激活和上皮細(xì)胞合成PAF使食管產(chǎn)生炎癥[19]。此外，感覺神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和P物質(zhì)是由位于食管黏膜層的感覺神經(jīng)元產(chǎn)生的[14]。PAF從黏膜層開始彌散，刺激白細(xì)胞產(chǎn)生過氧化氫，刺激環(huán)形肌產(chǎn)生IL-6。IL-6通過NADPH氧化酶的激活在環(huán)形肌肌層產(chǎn)生額外的H2O2。H2O2轉(zhuǎn)而可能會在肌肉中誘導(dǎo)產(chǎn)生PAF的IL-1β。這可能會導(dǎo)致自我維持循環(huán)性炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。事實(shí)上，在慢性食管炎動(dòng)物模型的食管損傷部位中可以檢測到表達(dá)顯著增加的炎性介質(zhì)。其中包括IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白α（MIP-1α）和嗜酸細(xì)胞活化趨化因子[15]。與以往這些報(bào)告相一致的是：在ERD患者的活檢中發(fā)現(xiàn)IL-8、PAF和一些趨化因子的表達(dá)顯著增高。有趣的是，與ERD患者不同，NERD患者與無癥狀的對照組相比，其黏膜中沒有表現(xiàn)出增強(qiáng)的各種炎性介質(zhì)的表達(dá)，黏膜中也沒有中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的顯著增加[11-12]。上述結(jié)論是由一個(gè)包含514例GERD患者的多中心、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)所支持的。研究發(fā)現(xiàn)，“微觀食管炎”（擴(kuò)張的細(xì)胞間隙、固有層的伸長和基底細(xì)胞的增生），被發(fā)現(xiàn)存在于90%的ERD患者中，但同時(shí)只存在于近2/3的NERD患者中[16]。在EDR患者中“微觀食管炎”具有明顯的免疫細(xì)胞浸潤現(xiàn)象。這些結(jié)果表明幾個(gè)起關(guān)鍵作用的可溶性介質(zhì)作為強(qiáng)力的炎癥激活劑，導(dǎo)致了食管炎的發(fā)生。通過觀察發(fā)現(xiàn)CGRP和P物質(zhì)通過不同的機(jī)制合成和兩種不同的途徑介導(dǎo)了燒心和炎癥被感知，進(jìn)一步解釋了無論有無黏膜損傷，癥狀是如何復(fù)發(fā)的和其嚴(yán)重程度是如何被感知的。

3 胃食管反流病患者內(nèi)臟的高敏狀態(tài)和反流的感知

燒心和反酸癥狀的發(fā)生機(jī)制已基本上被闡明，尤其是在眾多24h pH監(jiān)測結(jié)果正常的NERD患者中更為顯著。事實(shí)上，反流的敏感性增高似乎與PPI治療失敗密切相關(guān)[16]。雖然胃酸在食管反流病的發(fā)病機(jī)制中起著舉足輕重的作用，但其他刺激也被認(rèn)為參與到典型癥狀的發(fā)生機(jī)制中。在GERD患者，痛覺受體可由胃食管反流直接激活，其作用也可以被因黏膜屏障功能受損而透過食管上皮的過多酸性物質(zhì)所增強(qiáng)。此外，痛覺受體的激活可能緊隨于反流性的食管擴(kuò)張之后發(fā)生。這些刺激引起的食管敏感性增強(qiáng)可能是由于周圍神經(jīng)痛覺受體的上調(diào)和脊髓中樞神經(jīng)元的致敏作用造成的[17]。

4 結(jié)論

在食管黏膜所發(fā)生的炎性過程不僅出現(xiàn)于糜爛性疾病的發(fā)展過程中，而且也參與了導(dǎo)致高敏狀態(tài)發(fā)生的進(jìn)入腔隙內(nèi)刺激的早期重要階段。盡管相當(dāng)多的證據(jù)確認(rèn)炎性介質(zhì)的重要產(chǎn)物和/或神經(jīng)遞質(zhì)參與了GERD的發(fā)病，但高敏狀態(tài)和食管炎癥之間的相互作用仍不清楚。此外，在GERD發(fā)病和癥狀的產(chǎn)生過程中，酸敏神經(jīng)末梢上的受體可能發(fā)揮了重要的作用。需要開展進(jìn)一步的研究來更好地理解產(chǎn)生反流癥狀和炎癥的信號通路，以確定和建立新的治療方法。

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（責(zé)任編輯：高艷華）

Mechanism of gastroesophageal reflux disease pathogenesis and its symptom perception

ZHANG Ke1, LIU Junfeng2, XIANG Shasha2, KANG Meng1, DAI Yue1
(1. Department of Oncology, Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, China; 2. Department of Thoracic Surgery, The Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, China)

The pathogenesis of GERD symptoms may have a multifactorial mechanism, in which noxious factors, including acid-pepsin and acid, are involved. The interaction of refluxed content and esophageal mucosa probably caused by a defective luminal clearance and mucosa barrier mechanisms, would be responsible for visual detectable lesion of esophageal mucosa. The researches of animal models with long time contact of acid content demonstrated that receptors on nerve endings may be involved in esophageal sensitivity and nociception. At the meantime, specific chemokine and cytokine may explain the different esophageal subtypes of GERD, partly illuminating the genesis of esophagitis in a subtype. Researches indicate that there are additional neurotransmitters and inflammatory mediators in GERD patients, the relationship of the esophageal inflammation and hypersensitivity is still not clear. Moreover, over 70% of GERD patients don’t to be erosive, a subset called non-erosive reflux disease. This summary aims to elucidate the pathogenesis of inflammatory in GERD to differentiate erosive and non-erosive reflux disease and provide new therapeutic approaches.

gastroesophageal reflux disease; perception; mechanism; symptom; pathogenesis

R57

A

1674-490X(2014)04-0071-04

2014-07-11

張珂（1977—），男，河北保定人，主治醫(yī)師，博士，主要從事腫瘤的綜合治療臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail: kezhang@qq.com