乳腺癌分子靶向治療的研究進展

蘇烏云，木其爾，齊 慧(綜述)，劉彩霞(審校)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，呼和浩特 010050； 2.呼和浩特市第一醫(yī)院急診科，呼和浩特 010000)

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年新發(fā)乳腺癌病例約為138萬，約46萬死于乳腺癌，2008年中國女性乳腺癌發(fā)病率為21.6/10萬，死亡率為5.7/10萬，而中國是乳腺癌發(fā)病率增長速度最快的國家之一,大城市近10余年的上升幅度達到20%～30%[1]。隨著乳腺癌分子分型的日趨完善，規(guī)范化診斷及治療技術(shù)逐步開展，個體化、綜合治療廣泛應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)就乳腺癌分子靶向藥物的研究進展予以綜述。

1 作用于原癌基因人類表皮生長因子受體2基因靶點的藥物

1.1曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是全球第一個以人類表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER2)為靶點的靶向治療藥物。含曲妥珠單抗的治療方案改變了早期HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，也改變了這類患者的治療策略，同樣也是HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線治療及疾病進展后的標準方案[1]。5項大型臨床研究(NSABP B-31試驗、NCCTG N9831試驗、HERA試驗、BCIRG 006試驗和FINher試驗)共入組超過13 000例患者，結(jié)果顯示，曲妥珠單抗輔助治療1年可使乳腺癌復(fù)發(fā)相對風(fēng)險減少46%～52%，死亡相對風(fēng)險減少約33%[2-5]。2012年歐洲臨床腫瘤學(xué)會年會會議研究者報道了HERA試驗中位隨訪8年的數(shù)據(jù)顯示，1年組較觀察組有持續(xù)的無病生存期顯著獲益[6]。

NOAH和GeparQuattro[7-8]臨床試驗表明，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療與僅用化療比較，對HER2陽性的乳腺癌患者有較高的病理完全緩解(pathological complete remission，pCR)率。GeparQuinto研究[9]顯示，含曲妥珠單抗組患者的pCR率顯著優(yōu)于含拉帕替尼組[ypTO，指原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)病理完全；OR=0.68，P=0.04]。在HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中，曲妥珠單抗+紫杉醇、曲妥珠單抗+多西他賽、曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱和曲妥珠單抗+芳香化酶抑制劑等研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)化療或芳香化酶抑制劑的基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗不但可改善客觀緩解率和中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)，而且可延長總生存期[10-13]。在含曲妥珠單抗方案治療后進展的HER2陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中，GBG-26/BIG03-05研究[14]表明，與卡培他濱單藥相比，聯(lián)合使用曲妥珠單抗+卡培他濱可提高客觀緩解率，延長疾病進展時間。

1.2帕妥珠單抗 帕妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，能阻斷其他的HER家族成員。Gianni等[15]對于局部進展期、炎性或HER2陽性乳腺癌的417例婦女進行12周曲妥珠單抗和多西他賽的輔助治療，或帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽，或帕妥珠單抗+曲妥珠單抗未接受化療，三藥聯(lián)合的46%獲益，接受常規(guī)治療的29%獲益，只接受單抗未接受化療的17%獲益，接受帕妥珠單抗和化療的24%獲益。CLEOPATRA試驗[16]入組808例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者，隨機分為帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽(THP)聯(lián)合治療組和曲妥珠單抗+多西他賽(TH)與安慰劑聯(lián)合治療組，結(jié)果THP組中位PFS為18.7個月，TH組為12.4個月，該方案有可能成為HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療新選擇。

1.3曲妥珠單抗美登醇復(fù)合物 曲妥珠單抗美登醇復(fù)合物(trastuzumab-DM1，T-DM1)是一種由曲妥珠單抗和細胞毒藥物美登醇偶聯(lián)的藥物，其中曲妥珠單抗充當制導(dǎo)裝置，將具有細胞毒性的美登醇傳遞到HER2陽性的癌細胞上，發(fā)揮“生物導(dǎo)彈”的作用，從而產(chǎn)生更好的殺傷效果。Hurvitz等[17]研究未接受HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或復(fù)發(fā)性局部晚期乳腺癌患者(n=137)，分別接受曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽(HT組；n=70)或T-DM1(T-DM1組；n=67)一線治療，直至病情進展或毒性無法耐受。結(jié)果HT組PFS為9.2個月，T-DM1組為14.2個月；HT組客觀緩解率為58.0%，T-DM1為64.2%。與HT相比，T-DM1的安全性較好，≥3級不良事件較少。

EMILIA臨床試驗[18]納入991例患者，比較T-DM1與卡倍他濱和拉帕替尼標準二線方案治療之前使用過曲妥珠單抗和紫杉類治療進展的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，結(jié)果T-DM1組和標準治療組的中位隨訪期分別為12.9和12.4個月,中位PFS分別為9.6和6.4個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。T-DM1的理念就是精準化療，直接傳遞化療藥物到靶細胞。這是治療轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的新選擇，應(yīng)該成為標準治療的一部分。

1.4拉帕替尼 拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可以同時作用于表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)與HER2，在體外對HER2過表達乳腺癌細胞系的生長抑制作用顯著，可進入細胞內(nèi)直接阻斷EGFR的磷酸激酶活性，另外可通過血腦屏障，有效地治療腦轉(zhuǎn)移。Blackwell等[19]探討兩種靶向藥物(曲妥珠單抗和拉帕替尼)聯(lián)合用于一線治療后進展HER2陽性乳腺癌的最大型研究，結(jié)果顯示，與拉帕替尼單藥組相比，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗組的中位PFS顯著延長(2.8個月 vs 1.9個月，P=0.008)，臨床獲益率顯著提高(24.7% vs 12.4%，P=0.010)，總生存期有顯著改善的趨勢(11.9個月 vs 9.0個月，P=0.106)。雙靶向治療成為國際熱點。NSABP[20]研究化療聯(lián)合曲妥珠單抗、拉帕替尼或兩者合用新輔助治療HER2陽性乳腺癌的療效，兩項研究均提示雙靶向藥物較單靶向藥物后pCR率顯著增高。

1.5來那替尼 來那替尼是繼拉帕替尼之后針對HER2和HER1多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，是一種不可逆的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑。一項Ⅱ期研究[21]評估來那替尼+曲妥珠單抗治療HER2陽性進展性乳腺癌的療效，一組(n=66)預(yù)先接受過曲妥珠單抗治療，另一組(n=70)沒有。兩組受試者都服用來那替尼，結(jié)果顯示，來那替尼+曲妥珠單抗治療組的PFS為59%，而來那替尼單一用藥組的PFS為78%，中位PFS分別為22.3周和39.6周。反應(yīng)率在來那替尼+曲妥珠單抗組為24%，來那替尼單藥組為56%。來那替尼的問世無疑為乳腺癌的治療又增添了新手段，但該藥物仍處于臨床研究階段，療效如何，拭目以待。

2 作用于血管內(nèi)皮生長因子靶點的藥物

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在腫瘤生長、生存、進展及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要的作用，可促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移和新生血管生成。VEGF抑制劑可通過破壞腫瘤的血管形成來間接地殺死腫瘤，所以與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用能提高療效。

2.1貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是VEGFA亞型的重組人源化單克隆抗體，是特異性地與VEGF結(jié)合并阻斷其生物效應(yīng)的抗體。RIBBON-1研究[22]是一線用于HER2陰性局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床試驗，1237例患者隨機以2∶1分為化療聯(lián)合貝伐珠單抗組和化療聯(lián)合安慰劑組，化療藥物包括紫杉/蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療以及卡培他濱，結(jié)果顯示，聯(lián)合貝伐珠單抗后乳腺癌患者的PFS有延長，但總生存期不獲益。RIBBON-2研究[23]是一項化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗二線治療HER2陰性局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果貝伐珠單抗聯(lián)合化療組較安慰劑組延長了中位PFS，但總生存期不獲益，且嚴重不良反應(yīng)事件的發(fā)生率隨之增加，因此于2011年11月美國食品藥品管理局撤銷了其用于乳腺癌治療的批準。

2.2舒尼替尼 舒尼替尼是血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板生長因子受體、干細胞因子受體、Fms樣酪氨酸激酶3等多個受體的酪氨酸激酶活性抑制劑，通過特異性阻斷這些信號通路達到抗腫瘤作用。

Robert等[24]的Ⅲ期臨床試驗將舒尼替尼與貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇一線治療HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，A組(n=242)紫杉醇+舒尼替尼；B組(n=243)紫杉醇+貝伐珠單抗。結(jié)果顯示平均PSF，A組7.4個月，B組9.2個月，總的生存率A組79%，B組87%，結(jié)論為舒尼替尼聯(lián)合紫杉醇的臨床效應(yīng)不如聯(lián)合貝伐珠單抗。關(guān)于舒尼替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的策略需要更多的臨床試驗及不同的用藥方案和劑量進一步證實。

2.3索拉非尼 索拉非尼是另一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，在抑制血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板生長因子受體的同時，還抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。Baselga等[25]研究索拉非尼聯(lián)合卡培他濱對比安慰劑加卡培他濱治療晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌，結(jié)果索拉非尼聯(lián)合卡培他濱可以改善PFS。Gradishar等[26]研究索拉非尼聯(lián)合紫杉醇一線治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的結(jié)果顯示，索拉非尼組與安慰劑組對比提高了客觀緩解率(67% vs 54%)，但未明顯延長PFS與總生存期。最新一項160例ⅡB期臨床研究，索拉非尼+吉西他濱或卡培他濱用于貝伐珠單抗治療期間或之后進展的HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，結(jié)果PFS改善的臨床意義雖小(3.4個月 vs 2.7個月，RR=0.65，P=0.02),但是具有統(tǒng)計學(xué)意義，還有待于進一步的臨床研究[27]。

2.4達沙替尼 達沙替尼是一種多重酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移活性，且基因表達譜顯示基底細胞樣型乳腺癌可能對達沙替尼治療敏感。Finn等[28]報道了達沙替尼選擇性抑制生長的基底型三陰性乳腺癌細胞系體外生長。

3 作用于EGFR靶點的藥物

3.1吉非替尼 吉非替尼是強有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對內(nèi)分泌治療耐藥的乳腺癌細胞系中EGFR表達水平上升。Osborne等[29]研究，對他莫昔芬治療后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的乳腺癌患者，吉非替尼聯(lián)合他莫昔芬組臨床獲益率高于他莫昔芬聯(lián)合安慰劑組(50.5% vs 45.5%)。一項181例雌激素受體陰性浸潤性乳腺癌患者研究顯示，表柔比星/環(huán)磷酰胺聯(lián)合吉非替尼組與安慰劑組pCR率分別為17%、12%，亞組分析三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌的pCR率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03)，顯示了吉非替尼在乳腺癌中的應(yīng)用前景[30]。

3.2厄洛替尼 厄洛替尼是另一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑。單藥治療進展或轉(zhuǎn)移性乳腺癌效果不佳。Montagna等[31]對HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合貝伐珠單抗和厄洛替尼的節(jié)律性化療，結(jié)果顯示卡培他濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺基礎(chǔ)上加用厄洛替尼及貝伐珠單抗，臨床獲益率為75%，中位進展時間為43周。一項體外研究顯示，厄洛替尼對炎性乳腺癌有較強的抑制作用，為炎性乳腺癌的治療提供了新方法[32]。

3.3西妥昔單抗 西妥昔單抗是第一個獲準上市的特異性針對EGFR的免疫球蛋白G1單克隆抗體,能與EGFR的配體結(jié)合域結(jié)合，從而阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在治療三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，TBCRC 001研究證實西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑客觀緩解率和臨床受益率分別為18%和27%[33]。Baselga等[34]研究顯示,西妥昔單抗聯(lián)合或不聯(lián)合順鉑治療乳腺癌的客觀緩解率為20%和10.3%，該研究首次證明了EGFR是乳腺癌治療的一個靶點。

4 作用于其他靶點的藥物

4.1哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B下游重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，受HER家族生長因子、胰島素生長因子及Ras的激活與調(diào)節(jié)，Ser/Thr蛋白激酶可促進乳腺癌細胞存活及對曲妥珠單抗和他莫昔芬的抗性，雷帕霉素及其類似物以mTOR通路為靶點，阻斷其下游信號使細胞周期停留在G1期，因此，以磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B為靶點的mTOR競爭物可提高乳腺癌治療效果。GINECO[35]和BDLERO-2[36]研究結(jié)果顯示，他莫昔芬或依西美坦聯(lián)合依維莫司可改善乳腺癌患者的內(nèi)分泌耐藥，因此2012年7月美國食品藥品管理局批準依維莫司的適應(yīng)證擴大至治療激素受體陽性HER2陰性晚期乳腺癌絕經(jīng)后女性患者。

4.2多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(poly adenosine two phosphate ribose polymerase 1，PARP1)在大量DNA損傷后DNA單鏈斷裂的修復(fù)中發(fā)揮重要作用，PARP1蛋白是腫瘤細胞核中含量最豐富的蛋白。該蛋白在修復(fù)斷裂單鏈DNA中發(fā)揮著重要作用。抑制PARP1蛋白可使斷裂單鏈一直處于未修復(fù)狀態(tài)，并進一步造成令腫瘤細胞難以修復(fù)的雙鏈斷裂，從而導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。應(yīng)用PARP抑制劑治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的依據(jù)在于該藥能夠增強化療誘導(dǎo)的DNA損傷。PARP抑制劑包括AZD228(olaparib)、BSI-201(iniparib)、AG14699、ABT888(veliparib)、INO1001、BMN673、MK4827等。Tutt等[37]研究證實，PARP抑制劑用于治療乳腺癌易患基因1/2突變的三陰性乳腺癌，可提高客觀緩解率并延長患者總生存期和PFS。

4.3熱激蛋白90抑制劑 熱激蛋白90是抗腫瘤藥物作用的新靶點,其抑制劑通過破壞體內(nèi)蛋白的結(jié)構(gòu)和降解過程起到抗腫瘤的作用。一項Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，熱激蛋白90抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗對HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的反應(yīng)率為24%，總臨床獲益率達57%[38]。

5 小 結(jié)

近年來分子靶向藥物的問世為腫瘤治療帶來了革命性進展，化療聯(lián)合分子靶向治療已使腫瘤治療的效果得到大幅提升，也正在改變?nèi)橄侔﹤鹘y(tǒng)的治療模式。由于分子靶向治療特異性較強，不良反應(yīng)相對較小，因此受到越來越多的關(guān)注。但是，靶向藥物單藥治療有效率不高，且價錢昂貴，與化療藥物聯(lián)合或靶向藥物之間的聯(lián)合應(yīng)用的機制、有效性、安全性還有待進一步臨床試驗，同時如何克服其耐藥的研究也是熱點，期待有更多乳腺癌患者從靶向治療中獲益。

[1] 邵志敏，沈鎮(zhèn)宙，徐兵河.乳腺腫瘤學(xué)[M].上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2013:20-33,481-491,701-713.

[2] Perez EA,Romond EH,Suman VJ,etal.Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer:joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31[J].J Clin Oncol，2011，29(25):3366-3373.

[3] Perez EA,Press MF,Dueck AC,etal.Immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization assessment of HER2 in clinical trials of adjuvant therapy for breast cancer(NCCTG N9831,BCIRG 006,and BCIRG 005)[J].Breast Cancer Res Treat，2013，138(1)：99-108.

[4] Untch M,Gelber RD,Jackisch C,etal.Estimating the magnitude of trastuzumab effects within patient subgroups in the HERA trial[J].Ann Oncol,2008,19(6):1090-1096.

[5] Purmonen TT,Pankalainen E,Turunen JH,etal.Short-course adjuvant trastuzumab therapy in early stage breast cancer in Finland:cost-effectiveness and value of information analysis based on the 5-year follow-up results of the FinHer Trial[J].Acta Oncol,2011,50(3):344-352.

[6] Goldhirsch A,Gelber RD,Piccart-Gebhart MJ,etal.2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA):an open-label,randomised controlled trial[J].Lancet,2013,382(9897):1021-1028.

[7] Gianni L,Eiermann W,Semiglazov V,etal.Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone,in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer(the NOAH trial):a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort[J].Lancet,2010,375(9712):377-384.

[8] von Minckwitz G,Rezai M,Loibl S,etal.Capecitabine in addition to anthracycline-and taxane-based neoadjuvant treatment in patients with primary breast cancer:phase Ⅲ GeparQuattro study[J].J Clin Oncol,2010,28(12):2015-2023.

[9] Untch M,Loibl S,Bischoff J,etal.Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto,GBG 44):a randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2012，13(2):135-144.

[10] Slamon DJ,Leyland-Jones B,Shak S,etal.Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J].N Engl J Med,2001,344(11):783-792.

[11] Marty M,Cognetti F,Maraninchi D,etal.Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment:the M77001 study group[J].J Clin Onco,2005,23(19):4265-4274.

[12] Wardley AM,Pivot X,Morales-Vasquez F,etal.Randomized phase Ⅱ trial of first-line trastuzumab plus docetaxel and capecitabine compared with trastuzumab plus docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(6):976-983.

[13] Kaufman B,Mackey JR,Clemens MR,etal.Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive,hormone receptor-positive metastatic breast cancer:results from the randomized phase Ⅲ TAnDEM Study[J].J Clin Oncol,2009,27(33):5529-5537.

[14] Von Minckwitz G,Schwedler K,Schmidt M,etal.Trastuzumab beyond progression:overall survival analysis of the GBG26/BIG3-05 phaseⅢ study in HER2-positive breast cancer[J].Eur J Cancer,2011,47(15):2273-2281.

[15] Gianni L,Pienkowski L,Im YH,etal.Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced,inflammatory,or early HER2-positive breast cancer(NeoSphere):a randomised multicentre,open-label,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2012,13(1):25-32.

[16] Swain SM,Kim SB,Cortes J，etal.Pertuzumab,trastuzumab,and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(CLEOPATRA Study):overall survival results from a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study[J].Lancet Oncol,2013,14(6):461-471.

[17] Hurvitz SA,Dirix L,Kocsis J,etal.Phase Ⅱ randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2013,31(9):1157-1163.

[18] Welslau M,Diéras V,Sohn JH,etal.Patient-reported outcomes from EMILIA,a randomized phase 3 study of trastuzumab emtansine (T-DM1) versus capecitabine and lapatinib in human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced or metastatic breast cancer[J].Cancer,2013.

[19] Blackwell KL,Burstein HJ,Storniolo AM,etal.Overall survival benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer:final results from the EGF104900 Study[J].J Clin Oncol,2012,30(21):2585-2592.

[20] Robidoux A,Tang G，Rastogi P，etal.Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-operable breast cancer(NSABP protocol B-41):an open-label,randomised phase 3 trail[J].Lancet Oncol,2013,14(12):1183-1192.

[21] Burstein HJ,Sun Y,Dirix LY,etal.Neratinib,an irrenersible ErbB receptortyrosine kinase inhibitor,in patients with advanced ErbB Positive breast cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(8):1301-1307.

[22] Robert NJ,DierasV,GlaspyJ,etal.RIBBON-1:randomized,double-blind,placebo-controlled,phase Ⅲ trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative,locally recurrent or metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2011,29(10):1252-1260.

[23] Brufsky AM,Hurvitz S,Perez E,etal.RIBBON-2:a randomized,double-blind,placebo-controlled,phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2011,29(32):4286-4293.

[24] Robert NJ，Saleh MN，Paul D，etal.Sunitinib plus paclitaxel versus bevacizumab plus paclitaxel for first-line treatment of patients with advanced breast cancer:a phase Ⅲ，randomized，open-label trial.[J]Clin Breast Cancer,2011,11(2):82-92.

[25] Baselga J，Segalla JG，Roche H，etal.Sorafenib in combination with capecitabine：an oral regimen for patients with HER-2 negative locally advanced or metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2012,30(13):1484-1491.

[26] Gradishar WJ,Kaklamani V,Sahoo TP,etal.A double-blind,randomised,placebo-controlled,phase 2b study evaluating sorafenib in combination with paclitaxel as a first-line therapy in patients with HER2-negative advanced breast cancer[J].Eur J Cancer,2013,49(2):312-322.

[27] Schwartzberg LS,Tauer KW,Hermann RC,etal.Sorafenib or placebo with either gemcitabine or capecitabine in patients with HER-2-negative advanced breast cancer that progressed during or after bevacizumab[J].Clin Cancer Res，2013，19(10):2745-2754.

[28] Finn RS,Dering J,Ginther C,etal.Dasatinib,an orally active small molecule inhibitor of both the src and abl kinases,selectively inhibits growth of basal-type/"triple-negative" breast cancer cell lines growing in vitro[J].Breast Cancer Res Treat,2007,105(3):319-326.

[29] Osborne CK,Neven P,Dirix LY,etal.Gefitinib or piacebo in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer:a randomized phase Ⅱstudy[J].Clin Cancer Res,2011,17(5):1147-1159.

[30] Bernsdorf M,Ingvar C,Jorgensen L,etal.Effect of adding gefitinib to neoadjuvant chemotherapy in estrogen receptor negative early breast cancer in a randomized phase Ⅱ trial[J].Breast Cancer Res Treat,2011,126(2):463-470.

[31] Montagna E,Cancello G,Bagnardi V,etal.Metronomic chemotherapy combined with bevacizumab and erlotinib in patients with metastatic HER2-negative breast cancer:clinical and biological activity[J].Clin Breast Cancer，2012，12(3):207-214.

[32] Zhang D,Lafortune TA,Krishnamurthy S,etal.Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor reverses mesenchymal to epithelial phenotype and inhibits metastasis in inflammatory breast cancer[J].Clin Cancer Res，2009,15(21):6639-6648.

[33] Carey LA,Rugo HS,Marcom PK,etal.TBCRC 001:randomized phase II study of cetuximab in combination with carboplatin in stage IV triple-negative breast cancer[J].J Clin Oncol,2012,30(21):2615-2623.

[34] Baselga J,Gomez P,Greil R,etal.Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer[J].J Clin Oncol,2013,31(20):2586-2592.

[35] Bachelot T,Bourgier C,Cropet C,etal.Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive,human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors:a GINECO study[J].J Clin Oncol,2012,30(22):2718-2724.

[36] Baselga J,Campone M,Piccart M,etal.Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer[J].N Engl J Med,2012,366(6):520-529.

[37] Tutt A,Robson M,Garber JE,etal.Oral poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer:a proof-of-concept trial[J].Lancet,2010,376(9737):235-244.

[38] Trepel J,Mollapour M,Giaccone G,etal.Targeting the dynamic Hsp90 complex in cancer[J].Nat Rev Cancer,2010,10(8):537-549.