慢性低度炎癥與糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展

葉 翎,孫國燕,孫玉瑤，季媛媛，沈旭慧(綜述)，王 珍(審校)

(湖州師范學(xué)院醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，浙江 湖州 313000)

炎性反應(yīng)是一種包括白細(xì)胞在損傷部位及其周圍聚集與激活的復(fù)雜的反應(yīng)過程。炎性反應(yīng)的癥狀包括腫塊、灼熱、皮膚發(fā)紅和疼痛(腫、熱、紅、痛)。絕大多數(shù)的研究已經(jīng)證實(shí)系統(tǒng)性炎癥與心血管疾病、糖尿病、IR、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、阿爾茨海默病、肌肉萎縮、癌癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及老化之間存在廣泛的聯(lián)系[2]。也有研究表明，系統(tǒng)性炎癥過程是包括免疫反應(yīng)、補(bǔ)體激活和凝血反應(yīng)之間相互聯(lián)系的過程[3]。正是由于這種相互聯(lián)系的存在，炎性介質(zhì)是直接導(dǎo)致疾病發(fā)生的病因還是僅作為疾病的病理性標(biāo)志物難以確定[4]。炎性反應(yīng)和急性期反應(yīng)過程中存在各種血漿蛋白和炎性細(xì)胞因子水平的變化。急性期反應(yīng)是一種全身性反應(yīng)，其中包含許多血漿蛋白濃度的變化(包括急性相蛋白的濃度在炎性反應(yīng)中的增加或降低)。急性相蛋白，如果其濃度在炎性反應(yīng)中是升高的，則稱為“正向的急性相蛋白”，反之，如果其濃度在炎性反應(yīng)中降低25%以上，則稱為“負(fù)向的急性相蛋白”。某些情況下，血漿蛋白(如銅藍(lán)蛋白)的濃度增加幅度可達(dá)50%，血清中C反應(yīng)蛋白與血清淀粉樣蛋白A增加的幅度可高達(dá)1000倍以上[5-6]。血清C反應(yīng)蛋白與血清淀粉樣蛋白A均為人體急性期反應(yīng)濃度改變最顯著的蛋白。其他一些“正向的急性相蛋白”包括纖維蛋白原、纖溶酶原、纖溶酶原激活因子抑制物1、α1酸糖蛋白、補(bǔ)體系統(tǒng)蛋白質(zhì)[6-7]?！柏?fù)向的急性相蛋白”包括白蛋白、運(yùn)鐵蛋白、鐵蛋白和胰島素樣生長因子1[8]。急性相蛋白血漿濃度的調(diào)節(jié)在很大程度上取決于肝臟并受到肝細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α等的影響，這些細(xì)胞因子在炎癥過程中產(chǎn)生，是急性相蛋白的主要刺激因子[9-10]。以上提到的這些慢性炎癥和急性相蛋白的標(biāo)志很容易在T2DM、心血管疾病和其他一些慢性疾病中檢測到。

2 慢性低度炎癥與IR的關(guān)系

Hotamisligil等[11]第一次表明炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α能誘導(dǎo)IR。這是一個(gè)革命性的想法，這種由脂肪產(chǎn)生并且由增大的脂肪細(xì)胞過度產(chǎn)生的細(xì)胞因子對新陳代謝有局部性和潛在的系統(tǒng)性的影響。將脂肪作為產(chǎn)生細(xì)胞因子和其他具有生物活性物質(zhì)場所的觀念，迅速擴(kuò)大到包括除腫瘤壞死因子α之外的瘦素[11-12]、白細(xì)胞介素6[7,9-10]、抵抗素[4,13-14]、單核細(xì)胞趨化蛋白1[7,10,15-16]、纖溶酶原激活因子抑制物1、血管緊張素原[17-18]、內(nèi)脂素[19-20]、視黃醇結(jié)合蛋白4[21]、血清淀粉樣蛋白A以及其他細(xì)胞因子[22-23]。類似地，脂聯(lián)素僅由脂肪產(chǎn)生，但是隨著肥胖程度的增加，脂聯(lián)素的表達(dá)反而下降。瘦素和脂聯(lián)素似乎真正由脂肪細(xì)胞特異性地產(chǎn)生，而腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、單核細(xì)胞趨化蛋白1、內(nèi)脂素和纖溶酶原激活因子抑制物1也可以由活化的巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞或其他細(xì)胞同樣高濃度的表達(dá)。由脂肪組織和與脂肪組織相關(guān)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的每一種成分的相對含量仍然不太清楚。抵抗素產(chǎn)生的場所則更為復(fù)雜，除嚙齒類動物的脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞外，人類的巨噬細(xì)胞也含有抵抗素[24-25]。腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6和抵抗素，毫無疑問還有其他促炎癥與抗炎細(xì)胞因子似乎都參與了與肥胖相關(guān)的亞急性炎癥狀態(tài)誘導(dǎo)和維持。單核細(xì)胞趨化蛋白1以及其他趨化因子在對脂肪組織的巨噬細(xì)胞的募集過程中扮演了重要角色。這些細(xì)胞因子和趨化因子激活了促進(jìn)IR和T2DM發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)信號通路。

3 慢性低度炎癥與T2DM的關(guān)系

系統(tǒng)性炎癥與糖尿病關(guān)系的相關(guān)證據(jù)可以追溯到一個(gè)多世紀(jì)前，100多年前，研究者首次發(fā)現(xiàn)大劑量水楊酸鈉(5.0～7.5 g/d)可以減少一種當(dāng)時(shí)稱為“比較溫和形式的疾病”(“the milder form of the disease”)患者的糖尿，現(xiàn)推測可能是T2DM[1]。早在1876年Ebstein就已下了結(jié)論，水楊酸鈉可以使今天稱之為糖尿病的癥狀完全消失[1]。同樣，在1901年，Williamson發(fā)現(xiàn)，“水楊酸鈉對大大減少糖的分泌有決定性的影響”[1]。在1957年，當(dāng)用胰島素治療的糖尿病患者，同時(shí)給予高劑量阿司匹林治療風(fēng)濕熱型關(guān)節(jié)炎，不再需要每日注射胰島素時(shí)，水楊酸鈉對糖代謝的作用再次受到關(guān)注[1]。當(dāng)停止使用胰島素僅用阿司匹林治療時(shí)，患者的空腹和餐后血糖濃度幾乎都接近正常。當(dāng)關(guān)節(jié)癥狀消退時(shí)，停止使用阿司匹林，再次進(jìn)行糖耐量試驗(yàn)結(jié)果血糖又出現(xiàn)了嚴(yán)重異常。關(guān)于水楊酸作用機(jī)制的研究主要集中在增強(qiáng)胰島素的分泌，無疑是因?yàn)橐葝u素分泌在糖尿病發(fā)病機(jī)制中確定性的重要作用，但是目前得到的結(jié)論仍然不具有確定性[4]。IR及其在T2DM發(fā)病過程中的作用在以前不太受到重視，因此在當(dāng)時(shí)通過增強(qiáng)胰島素的敏感性作為一種降低血糖的潛在機(jī)制并沒有加以考慮。直到最近，研究發(fā)現(xiàn)炎癥在IR發(fā)病機(jī)制中的作用后，水楊酸的降血糖作用再次受到關(guān)注,并確定了其在IκB激酶β/核因子κB的軸分子靶點(diǎn)[4,15,20]。

目前至少有三方面的證據(jù)表明系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)與T2DM的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)性。第一方面的證據(jù)來自于幾個(gè)大型的流行病學(xué)研究，這些研究包括冠心病健康研究、社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究、婦女健康研究、美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查、美國胰島素抵抗和動脈粥樣硬化研究、蘇格蘭西部冠心病預(yù)防研究、荷蘭Hoorn研究、癌癥與營養(yǎng)的前瞻性研究-Postdam研究和莫尼卡Ausburg研究[2]。這些研究結(jié)果表明：炎癥標(biāo)志物不同形式的組合，即C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1β和纖溶酶原激活物抑制物1可能是T2DM發(fā)生的強(qiáng)預(yù)測因子。第二方面的證據(jù)源于慢性炎癥與動脈粥樣硬化(T2DM常見的并發(fā)癥)發(fā)病機(jī)制的關(guān)系研究，大量的有說服力的研究表明，血液循環(huán)中炎性反應(yīng)標(biāo)志物中等程度升高，如C反應(yīng)蛋白、唾液酸和促炎性細(xì)胞因子與心血管疾病死亡、冠心病、周圍血管疾病和卒中密切關(guān)聯(lián)[3,6]。第三方面的證據(jù)來自對妊娠糖尿病(T2DM的危險(xiǎn)因素)與激活的先天免疫(以急性相蛋白增加為主要表現(xiàn))的相關(guān)性研究，研究表明在妊娠的頭3個(gè)月C反應(yīng)蛋白水平與妊娠后期妊娠糖尿病顯著相關(guān)[4]。

另外，越來越多的證據(jù)表明臨床診斷為T2DM的成年患者中有一部分表現(xiàn)出對胰島自身抗原的自身抗體反應(yīng)，這部分患者自身免疫異常的出現(xiàn)與嚴(yán)重的胰島素分泌缺陷有關(guān)，即也屬于自身免疫性糖尿病，但缺乏T2DM系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)中所體現(xiàn)的血漿C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原水平改變的征象[2,7-8,22]。據(jù)此提出在臨床T2DM的診斷中納入系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的必要性。

4 結(jié) 語

炎性反應(yīng)與糖尿病之間存在廣泛聯(lián)系。一方面，胰島的慢性炎癥在1型糖尿病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用；另一方面，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)與T2DM之間也存在顯著的關(guān)聯(lián)，多種炎性反應(yīng)因子在T2DM的發(fā)生、發(fā)展及其并發(fā)癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但系統(tǒng)性炎癥是導(dǎo)致疾病發(fā)生的原因還是疾病發(fā)生及進(jìn)展過程中的一些特征性表現(xiàn)，需要大量的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

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