早期帕金森病伴抑郁患者邊緣系統(tǒng)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變

段曉佳，朱紅燦，吳川杰，牛瑞娜，焦淑潔，劉永磊

帕金森病(PD)是常見于中老年人的一種運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，通常以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直及姿勢(shì)平衡異常等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)。目前多數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在PD 患者早期即有抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀的存在，其中抑郁是最為突出的一種［1］。抑郁可加重PD 患者的認(rèn)知障礙和運(yùn)動(dòng)癥狀，是PD 患者的致殘性因素之一，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量及預(yù)后［2］。但早期PD 患者的抑郁癥狀既不完全符合原發(fā)性抑郁癥的診斷，又與自身的運(yùn)動(dòng)癥狀有所重疊，且不能排除藥物副作用的影響，使臨床早期識(shí)別、早期診斷PDD 變的十分困難。近年來，許多國(guó)外研究表明PD 伴發(fā)抑郁癥狀與腦內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能的改變密切相關(guān)，且可借助相應(yīng)的影像技術(shù)來早期識(shí)別、早期診斷PDD［3，4］，而國(guó)內(nèi)相關(guān)研究甚少。本試驗(yàn)采用彌散張量成像技術(shù)(diffusion tensor imaging，DTI)對(duì)受試者顱內(nèi)邊緣系統(tǒng)的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)比3 組間各ROI 區(qū)FA、ADC 值的差異，探討早期PDD 患者邊緣系統(tǒng)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常改變，為臨床早期識(shí)別、早期診斷PDD提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 PD 組 納入2013 年9 月～2014 年3月我院神經(jīng)內(nèi)科病房住院的早期原發(fā)性PD 患者16例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)英國(guó)UK 腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為原發(fā)性帕金森病;(2)年齡55～70 歲，病程≤5 y，右利手;(3)H＆Y 分期≤2.5 期，尚未出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，對(duì)左旋多巴治療有效。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)具有帕金森癥狀的帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征;(2)頭部CT 或MRI 提示顱內(nèi)有器質(zhì)性病變;(3)患有心、肝、腎等其他嚴(yán)重疾病;(4)有精神分裂癥或其他重癥精神病史;(5)簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分達(dá)PD 癡呆者(評(píng)分≤23 分);(6)正在或近一個(gè)月內(nèi)曾服用抗抑郁癥藥物;(7)無法完成磁共振檢查者。依據(jù)HAMD 評(píng)分將16 例PD 患者分為兩組:(1)伴抑郁癥狀7 例(PDD 組):HAMD 評(píng)分結(jié)果為存在抑郁癥(評(píng)分≥8 分);(2)不伴抑郁癥狀9 例(PDND 組):HAMD 評(píng)分結(jié)果為正常(評(píng)分＜8 分)。

1.1.2 健康對(duì)照組 選取性別、年齡、受教育程度與病例組相匹配的健康志愿者16 例，均無神經(jīng)或精神疾病病史，磁共振檢查顱內(nèi)無結(jié)構(gòu)異常，MMSE 評(píng)分＞23 分，HAMD 評(píng)分＜8 分，近一個(gè)月內(nèi)未曾服用鎮(zhèn)靜或安眠類藥物。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究?jī)?nèi)容

1.2.1 一般資料 采集受試者的基本信息:年齡、性別、受教育年限、起病年齡、首發(fā)癥狀、病程、藥物治療情況及伴隨癥狀等。

1.2.2 臨床評(píng)估(1)采用UPDRS PartⅢ和H＆Y 分期評(píng)定PD 患者病情嚴(yán)重程度;(2)應(yīng)用HAMD 量表測(cè)評(píng)受試者的抑郁狀況;(3)應(yīng)用MMSE 量表評(píng)估受試者認(rèn)知功能。由2 名神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師各評(píng)估一次，結(jié)果取均值。

1.3 檢查設(shè)備及方法 MRI 檢查:使用西門子Trio3.0T 磁共振成像系統(tǒng)，對(duì)所有受試著先行MRI掃描，平掃序列包括T1加權(quán)像、T2加權(quán)像、T2液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，以排除顱內(nèi)其他器質(zhì)性病變，隨后行DTI 掃描。DTI 采用平面回波序列，與橫斷面平掃相同定位，掃描整個(gè)頭部，單次激勵(lì)，擴(kuò)散敏感梯度方向30 個(gè)，b 值分別為0 s/mm2和1000 s/mm2，視野為256 mm×256 mm，掃描層數(shù)為68 層，重復(fù)時(shí)間(TR)=12000 ms，回波時(shí)間(TE)=124 ms，層厚2.0 mm，無間距，掃描2 次。圖像處理:所有數(shù)據(jù)均轉(zhuǎn)入ADW 4.4 工作站采用functool軟件對(duì)DTI 圖像進(jìn)行后處理，分別重建出每位受試者的各向異性分?jǐn)?shù)(FA)和平均彌散系數(shù)(ADC)圖。以同一層面的平掃序列為參考，根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)手動(dòng)勾勒出各感興趣區(qū)邊界，同時(shí)測(cè)量各ROI 的FA 和ADC 值，數(shù)據(jù)由2 名磁共振室醫(yī)師各采集一次，結(jié)果取均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 所有數(shù)據(jù)均使用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間差異比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn);3 組間樣本均數(shù)的比較采用單因素方差分析，樣本均數(shù)間的兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布或方差齊性時(shí)采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。分類資料間率或相對(duì)數(shù)構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料的比較 PDD 組、PDND 組和健康對(duì)照組在性別、年齡、受教育年限及MMSE 評(píng)分間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。PD 組較健康對(duì)照組HAMD 評(píng)分高(13.57±4.11 vs 3.92±3.46)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);PDD 組與PDND 組在病程、UPDRS PartⅢ評(píng)分、H＆Y 分期間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 PDD 組、PDND 組、健康對(duì)照組各ROI 區(qū)FA 值的比較 單因素方差分析及LSD-t 檢驗(yàn)結(jié)果表明:除右丘腦背內(nèi)側(cè)外，PDD 組較健康對(duì)照組各ROI 區(qū)FA 值均有下降(P＜0.05);PDD 組左額葉眶部、雙側(cè)前扣帶束及左丘腦背內(nèi)側(cè)FA 值較PDND組下降顯著(P＜0.01);PDND 組較健康對(duì)照組雙側(cè)杏仁核、左額葉眶部FA 值下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)(見表1)。

2.3 PDD 組、PDND 組、健康對(duì)照組各ROI 區(qū)ADC 值的比較 單因素方差分析及Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)結(jié)果表明:3 組間各ROI 區(qū)ADC 值均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)(見表2)。

表1 PDD 組、PDND 組、健康對(duì)照組各ROI 區(qū)FA 值的比較(±s)

表1 PDD 組、PDND 組、健康對(duì)照組各ROI 區(qū)FA 值的比較(±s)

與健康對(duì)照組比較* P＜0.05;PDD 組與PDND 組比較#P＜0.01

表2 PDD 組、PDND 組、健康對(duì)照組各ROI 區(qū)ADC 值的比較(±s)

表2 PDD 組、PDND 組、健康對(duì)照組各ROI 區(qū)ADC 值的比較(±s)

注:表中ADC 值為實(shí)際ADC 值×103，*=單因素方差分析;#=Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)

3 討論

帕金森病(PD)是以黑質(zhì)致密帶多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失為主要病理改變的中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，除運(yùn)動(dòng)癥狀外，抑郁、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀也是其重要的臨床組成部分［5］。近年來，PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀尤其是抑郁癥狀越來越備受臨床醫(yī)師的關(guān)注，抑郁可加速疾病的發(fā)展，甚至導(dǎo)致PD 患者發(fā)生更廣泛的神經(jīng)退行性改變。Reijnders 等［6］研究發(fā)現(xiàn)PD 患者在診斷為PD 時(shí)，伴隨抑郁的發(fā)病率已達(dá)10%～55%，且PD 早期合并輕度或亞臨床抑郁發(fā)展為中重度抑郁的風(fēng)險(xiǎn)是其他PD 患者的6 倍。我們的試驗(yàn)評(píng)估了所有受試者的抑郁狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD組較健康對(duì)照組HAMD 評(píng)分高，PD 組抑郁的發(fā)病率高達(dá)43.75%，提示PD 患者在疾病早期已伴有抑郁癥狀的發(fā)生，與前人研究結(jié)果一致。

目前PDD 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有關(guān)活體神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)差異的研究表明，PDD 患者腦內(nèi)額-皮質(zhì)下回路聯(lián)系中斷，提示PDD 發(fā)病可能與彌散分布的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(邊緣系統(tǒng)-基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)折返環(huán)路)功能缺損有關(guān)［4］。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，DTI 磁共振可通過計(jì)算腦白質(zhì)部分各向異性分?jǐn)?shù)(FA 值)和平均彌散系數(shù)(ADC 值)來獲得水分子沿神經(jīng)纖維束在各向異性擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)中的方向和強(qiáng)度，以追蹤白質(zhì)纖維束的走行，進(jìn)而評(píng)估腦組織微結(jié)構(gòu)的完整性及連續(xù)情況，當(dāng)腦組織因變性、水腫、炎癥或其他慢性病變導(dǎo)致神經(jīng)元或軸突受到損傷和丟失時(shí)，即會(huì)造成FA 值降低、ADC 值升高，因此DTI 可用于神經(jīng)變性疾病中白質(zhì)完整性的評(píng)估［7，12］。

本試驗(yàn)研究了早期PDD 患者邊緣系統(tǒng)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期PDD 患者邊緣系統(tǒng)的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)已出現(xiàn)廣泛異常改變，其中左額葉眶部、雙側(cè)前扣帶束及左丘腦背內(nèi)側(cè)的FA 值下降顯著，這與國(guó)外的其他研究結(jié)果類似。Kostic［8］等針對(duì)PDD患者全腦白質(zhì)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PDD 患者右前扣帶束和眶額皮質(zhì)下區(qū)域白質(zhì)密度明顯減少。Li［9］等通過對(duì)PD 患者丘腦相關(guān)腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)，與PD 不伴抑郁的患者相比，PD 伴抑郁的患者雙側(cè)丘腦背內(nèi)側(cè)的FA 值均有明顯下降，且抑郁的嚴(yán)重程度與該部位FA 值的降低呈負(fù)相關(guān)。FA 值的下降說明該部位白質(zhì)微結(jié)構(gòu)已受到不同程度的損傷，提示PDD 患者顱內(nèi)白質(zhì)纖維束的投射通路可能也遭到破壞，有研究證實(shí)這些腦區(qū)的纖維投射是積極情感回路的重要組成部分，對(duì)情緒調(diào)節(jié)有重要作用，損傷后將導(dǎo)致情感障礙，甚至造成體驗(yàn)積極感情的能力受損或喪失，是抑郁癥的標(biāo)志性特征之一［10］。

本研究顯示，PDD 患者的右額葉眶部及兩顳葉內(nèi)側(cè)白質(zhì)的FA 值較PDND 患者有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Matsui［11］等選取包括雙側(cè)前額葉、雙側(cè)顳葉在內(nèi)的14 個(gè)ROI 區(qū)比較PDD 患者和PDND患者的FA 值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間雙側(cè)前額葉、雙側(cè)顳葉FA 值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與我們的結(jié)論一致。而目前也有研究發(fā)現(xiàn)，PDD 患者顱內(nèi)右額葉眶部、顳葉內(nèi)側(cè)白質(zhì)損傷也較重，且抑郁的嚴(yán)重程度跟右側(cè)眶額皮質(zhì)下方白質(zhì)損傷程度密切相關(guān)［8］。因此，右額葉眶部、兩顳葉內(nèi)側(cè)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)在PDD 患者早期是否已存在異常改變，其改變是否與PD 患者抑郁癥狀的發(fā)生有關(guān)，對(duì)PDD 的早期診斷是否具有臨床參考價(jià)值有待更多的臨床研究來證實(shí)。

我們的研究發(fā)現(xiàn)3 組間各ROI 區(qū)ADC 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ADC 值主要反映水分子在不同組織環(huán)境中的實(shí)際彌散程度，是該組織整體彌散程度的反映［12］。由于我們的試驗(yàn)樣本量小，納入的為早期PDD 患者，其ROI 區(qū)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常變化可能不足以引起該組織整體彌散程度的顯著改變，且ROI區(qū)神經(jīng)細(xì)胞變性丟失的同時(shí)存在膠質(zhì)細(xì)胞的增值及殘留神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)路易小體的出現(xiàn)，可能對(duì)組織的實(shí)際彌散程度也有一定影響。因此，在單獨(dú)選用ADC 值來評(píng)估早期PDD 患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常變化時(shí)要慎重。

綜上所述，PD 患者在疾病早期已伴有抑郁癥狀的發(fā)生，早期PDD 患者的邊緣系統(tǒng)已出現(xiàn)廣泛白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常改變，其中左額葉眶部、雙側(cè)前扣帶束及左丘腦背內(nèi)側(cè)FA 值的降低對(duì)PDD 患者的早期識(shí)別、早期診斷有重要參考價(jià)值，為深入了解PDD 發(fā)病的潛在機(jī)制及病情監(jiān)測(cè)提供了可能。

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