曲美他嗪對心力衰竭患者心率變異性的影響

黃宇 魏群英 李波 陳觀榮 冼巧飛

慢性心力衰竭(CHF)患者在交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮及副交感神經(jīng)活動減弱時表現(xiàn)出自主神經(jīng)功能障礙[1-2]。通過分析心率變異性(HRV)來評估心血管疾病患者的自主活動，方法可靠，重現(xiàn)性好[3-4]。有研究顯示降低心率變異性與心力衰竭的預(yù)后相關(guān)[5-6]。既往研究表明，可以使用HRV的檢測方法來評估血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β-腎上腺素能受體抑制劑對心衰患者心臟自主活動的影響[7-8]。曲美他嗪是一種代謝劑，具有抗局部缺血的特性，作用不受任何血流動力學(xué)變化的影響。研究還表明，曲美他嗪能夠調(diào)節(jié)心肌梗塞后HRV的自主控制，即減少交感神經(jīng)過度興奮，增強(qiáng)迷走神經(jīng)的作用[9]。曲美他嗪作為脂肪酸氧化的局部抑制劑，反過來可以促進(jìn)葡萄糖的氧化。與急性心肌缺血相似，在心力衰竭中，葡萄糖和乳糖的氧化減少，脂肪酸的氧化增加，氧的需求量增加[10]。本研究通過在常規(guī)心力衰竭治療中加入曲美他嗪，評估曲美他嗪對心衰患者HRV的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)入選2012年1月-2012年12月在吳川市人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的30例心力衰竭患者，根據(jù)紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級，屬于Ⅱ或Ⅲ級的患者，且已接受最佳心力衰竭治療方案，包括使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑、卡維地洛、螺內(nèi)酯、洋地黃和呋塞米。對所有患者進(jìn)行冠狀動脈造影，結(jié)果表明其心力衰竭的病因均為冠狀動脈疾病。入院后進(jìn)行超聲心動圖檢查后，在治療中加入曲美他嗪，20 mg/次，3次/d，3個月后對患者復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：NYHA分級Ⅳ級的患者，急性心肌梗死前3個月，房顫，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＞40%，腎功能衰竭（血清肌酐＞2.0 mg/dL）。所有患者均簽署知情同意。本研究獲得研究倫理會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 根據(jù)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，使用M模式超聲心動圖，長軸測量遠(yuǎn)至二尖瓣瓣葉。左心室射血分?jǐn)?shù)是通過改進(jìn)的心血管攝片法（Simpson法）檢測心尖四腔觀和心尖二腔觀計算得到。離線計算3個獨立心跳音然后平均所有參數(shù)得到測量結(jié)果。整個超聲心動圖研究中，單導(dǎo)心電圖不間斷的進(jìn)行記錄。心率變異性分析：使用Aria數(shù)字動態(tài)記錄儀（Spacelabs healthcare）進(jìn)行24 h動態(tài)心電圖動態(tài)監(jiān)測。記錄結(jié)果通過專業(yè)電腦軟件（Impresario Solo package）進(jìn)行分析。所有記錄都是通過兩位經(jīng)驗豐富的檢查人員目檢和人工復(fù)查來確認(rèn)心搏分類。只有包含至少20 h數(shù)據(jù)和80%或更多的量化竇性心跳的記錄用于分析。下面是時間域中用于評估HRV的參數(shù)：（1）正常心搏間隔的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN ms）；（2）整個記錄中每連續(xù)5 min片段的正常心搏間隔的平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN ms）；（3）相鄰正常間隔之間差異的均方根（rMSSD ms）；（4）變化超過 50 ms的R-R間隔的百分比（pNN 50）；（5）連續(xù)正常間隔間差異的標(biāo)準(zhǔn)差（SDSD ms）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，組間均數(shù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率、構(gòu)成比表示，采用χ2或Fisher檢驗進(jìn)行比較；標(biāo)準(zhǔn)檢驗水準(zhǔn)a=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者平均年齡為（59.6±10.2）歲，其中24例（80%）為男性，7例（23.3%）伴有糖尿病，16例（53.3%）伴有高血壓。平均收縮壓為(122.3±16.7)mmHg，平均舒張壓（78.5±11.4）mmHg。血壓沒有發(fā)生明顯的變化。觀察發(fā)現(xiàn)加入曲美他嗪后，LVEF的均值有顯著提高［從（33.5±5.1）%到（42.5±5.8）%，P＜0.001］，見表1；HRV參數(shù)中SDNN和SDANN顯著提高（見表2）?；€SDNN與基線LVEF顯著相關(guān)（r=0.445，P=0.023）。同樣，SDNN的增加與LVEF的增加相關(guān)（r=0.518，P=0.007）。

表1 治療前后研究人群資料比較（）

表1 治療前后研究人群資料比較（）

觀察指標(biāo) 治療前 治療后 P值收縮壓（mmhg） 122.3±16.7 120.4±15.3 0.686舒張壓（mmhg） 78.5±11.4 77.7±12.1 0.785射血分?jǐn)?shù)（%） 33.5±5.1 42.5±5.8 ＜0.001心功能分級 0.252Ⅰ 級［n(%)］ 19（63.3） 24（80）Ⅱ級［n(%)］ 9（30.0） 6（20）Ⅲ級［n(%)］ 2（6.7） 0

表2 治療前后心率變異性的比較（）

表2 治療前后心率變異性的比較（）

觀察指標(biāo) 治療前 治療后 P值平均心率（次） 74.3±10.3 73.9±10.3 0.819 SDNN（ms） 97.3±40.1 110.5±29.2 0.049 rMSSD（ms） 42.2±20.1 46.5±22.0 0.323 PNN 50（%） 9.1±8.1 7.7±5.9 0.256 SDANN（ms） 80.5±29.0 98.3±30.5 0.008 SDSD（ms） 40.2±31.9 38.9±19.2 0.776

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在接受最優(yōu)治療方案治療缺血性心力衰竭的患者中，曲美他嗪能夠顯著改善此類人群的LVEF和HRV。心率變異性用于識別交感或迷走神經(jīng)控制的心率，簡單無創(chuàng)[11-12]。HRV分析法評估心率的迷走或交感緊張變化，與死亡率、心率失常和心源性猝死相關(guān)，尤其是在急性心肌梗死和心力衰竭后[13-14]。在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上長期給予曲美他嗪，總體上顯示能改善心衰患者心功能和LV功能[15]。研究還表明，曲美他嗪能夠調(diào)節(jié)HRV的自主控制，即減少交感神經(jīng)的過度興奮和增強(qiáng)迷走神經(jīng)的作用[16]。

心力衰竭與自主功能障礙有關(guān)，后者可以通過HRV量化測得。通過SDNN的降低可以識別高死亡風(fēng)險患者。在英國心臟研究的前瞻性分析中，評估了433例充血性心力衰竭的門診患者[NYHA心功能分級為Ⅰ到Ⅲ；LVEF平均是(0.41±0.17）]，結(jié)果顯示，比其他傳統(tǒng)臨床檢測方法，SDNN的減少對于由于心力衰竭的進(jìn)展引起的死亡風(fēng)險，是一個更有力預(yù)警方法[5]。Aronson等發(fā)現(xiàn)，在失代償性心力衰竭患者出院后，SDNN和SDANN能夠成為有效預(yù)測患者預(yù)后的指標(biāo)。因此，我們發(fā)現(xiàn)最佳藥物治療方案中加入曲美他嗪后，SDNN和SDANN增多，這一發(fā)現(xiàn)可能有重要的臨床意義。有報道曲美他嗪對HRV參數(shù)有積極作用，在急性缺血性條件下可以減少交感神經(jīng)活性并增加副交感神經(jīng)活性[16]。曲美他嗪具有抗缺血性的特點，可以不影響心肌耗氧量和血液供給。曲美他嗪通過抑制氧化磷酸化和從游離脂肪酸（FFA）向葡萄糖氧化物轉(zhuǎn)移能量產(chǎn)物的作用，影響心肌細(xì)胞對底物的應(yīng)用。該藥的優(yōu)點在于保護(hù)細(xì)胞內(nèi)磷酸肌酸和三磷酸腺苷（ATP）水平，減少缺血性造成的細(xì)胞酸中毒、鈣超載和自由基導(dǎo)致的損傷[17]。與急性心肌缺血中發(fā)生的情況類似，心力衰竭中，葡萄糖和乳酸的氧化減少，脂肪酸的氧化增加，每ATP分子產(chǎn)生的氧需求量增加。在心力衰竭的發(fā)展進(jìn)程中，ATP可用性的降低是一個主要因素，決定了其代謝狀態(tài)，又被定義為能源匱乏[10]。

綜上所述，對缺血性病因引起的心力衰竭患者的最佳治療方案中增加曲美他嗪，可提高心率變異性并改善左心室射血分?jǐn)?shù)。為評估這些發(fā)現(xiàn)是否對死亡率和發(fā)病率有臨床意義，需要長期大樣本的研究。

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