2013年美國仿制藥市場發(fā)展動態(tài)（Ⅰ）

湯森路透

2013年美國仿制藥市場發(fā)展動態(tài)（Ⅰ）

湯森路透

湯森路透Newport PremiumTM數(shù)據(jù)庫收集來自全球仿制藥市場的可靠信息，為制造企業(yè)在尋找評估新產(chǎn)品項目，以及制定企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略的過程中提供權(quán)威的分析數(shù)據(jù)。湯森路透借助該數(shù)據(jù)庫提供的戰(zhàn)略情報和競爭性分析信息，為美國仿制藥行業(yè)提供季度報告。本期報告介紹了2013年第1季度在美國仿制藥市場上聲名鵲起的幾家公司，并從總體上對仿制藥市場的趨勢及統(tǒng)計結(jié)果進行了分析。

仿制藥；戰(zhàn)略情報；競爭性分析信息；趨勢

在 2013 年仿制藥協(xié)會 (GPhA) 年會上，Board Tony Mauro（Mylan公司）總裁著重介紹了該協(xié)會前一年的工作重點，包括成功貫徹實施《仿制藥用戶費用法案(GDUFA)》，創(chuàng)建透明的聯(lián)邦和州監(jiān)管框架，以暢通美國的仿制藥上市渠道，并為可替代生物制劑建立切實可行的審批路徑。

GDUFA 基金有望能讓美國FDA 縮短申請審批時間，削減積壓的審批項目，加強對向美國市場供應(yīng)成品制劑和原料藥的海外制造車間的檢查和監(jiān)督。截至2013年2月中旬召開 GPhA 年會時，F(xiàn)DA 已經(jīng)籌集的資金比原定的2.99 億美元超出了 1.25 億美元。

GDUFA 實施的2年間，F(xiàn)DA將雇用并培訓約950名員工，評估《藥品管理檔案 (DMF)》是否完整，優(yōu)先檢查從未檢查過的車間或待批《簡化新藥申請 (ANDA)》中列舉的車間。法案實施3～5 年（最初批準的是5年）后，F(xiàn)DA計劃建立好審批程序，讓原來60% ～ 90%的ANDA能夠自申報之日起10～15個月內(nèi)生效。

FDA理事Margaret Hamburg博士是GPhA 年會的主講發(fā)言者。Hamburg博士在其演說中稱該機構(gòu)的藥物評價和研究中心尚未受理任何生物仿制藥申請，但已收到50份參加討論生物仿制藥啟動咨詢會議的邀請。這位理事向行業(yè)轉(zhuǎn)達了FDA已為生物仿制藥申請做好準備，她期待著開始動工。

隨著訴訟在美國仿制藥市場變得越來越多，2013年第1季度比以往更加關(guān)注法庭上的動態(tài)，美國最高法院上就辯論了兩起重要案例。這些案例的判決對未來仿制藥行業(yè)業(yè)務(wù)運營可能具有重大影響。

最高法院上的這兩例案件中，讓人期望更高的是“聯(lián)邦貿(mào)易委員會起訴 Actavis 公司”案，法院聽證在2013年3月底舉行。該案例涉及Solvay公司的睪酮（AndroGel），闡述了解決專利侵權(quán)訴訟的所謂“有償延遲（pay-for-delay）”調(diào)解協(xié)議。聯(lián)邦貿(mào)易委員會 (FTC)認為這些調(diào)解是非法協(xié)議，剝奪了品牌藥和仿制藥之間的競爭給患者帶來的福祉。在AndroGel案例中，該委員會宣稱Solvay同意掏錢給仿制藥公司以取消專利挑戰(zhàn)，使市場上9年無AndroGel仿制藥上市。對這類調(diào)解是否合法，法院判決不一，第 11 巡審判裁決，只要不超出該專利的條款，這些交易就不違背反托拉斯法律，而早先的第3巡審判則認定這些調(diào)解推定是非法的。FTC 態(tài)度的反對者包括美國醫(yī)藥研發(fā)和制造商及GPhA，辯稱專利案件中的調(diào)解縮短了訴訟時間，降低了訴訟成本，且由于其確保成本較低的仿制藥在專利到期之前面市，因此是有利于消費者的。

另一案例為“Mutual Pharmaceutical Co. 公司起訴Bartlett 公司”案，其涉及仿制藥及州法律規(guī)定下的產(chǎn)品責任賠償優(yōu)先權(quán)。該法院以前裁決，F(xiàn)DA 要求仿制藥的說明書映射參考品牌藥的說明書，優(yōu)先對仿制藥制造商賠償，因為仿制藥制造商不可能同時遵守聯(lián)邦和各州的警告義務(wù)。Bartlett 案件中，最高法院上的爭議點在于首巡審判法院裁決聯(lián)邦法律并不優(yōu)先取得涉及仿制藥的州法律設(shè)計缺陷賠償，因為只要仿制藥公司停止銷售其產(chǎn)品，聯(lián)邦和州法律之間的任何沖突都可以避免。GPhA 已警告稱，若判決不當，Bartlett案將會破壞FDA的權(quán)威性。

以下介紹2013年第1季度各國獲得簡化新藥申請（ANDA）批準、遭遇專利挑戰(zhàn)的情況，以及生物仿制藥市場、仿制藥行業(yè)交易和相關(guān)仿制藥企業(yè)的進展。

1 簡化新藥申請（ANDA）批準

2013 年第1季度，12個國家的47家公司共獲得121項ANDA 最終批準。本部在印度的集團所獲批準數(shù)名列前茅，19家企業(yè)集團共獲60項批準。本部在美國的公司緊隨其后,18 家企業(yè)集團共獲 42 項批準（見圖1）。

與之相比，2012年第4季度，9個國家（地區(qū))的45家公司共獲得106項ANDA最終批準，美國18家企業(yè)集團囊括45項批準，印度20 家集團奪得44項批準。

圖1 2013年1—3 月各申報國(地區(qū)）獲得的“A”級ANDA 總數(shù)Figrue 1 Total ‘A’-rated ANDAs by country or region of origin of applicant for January through March in 2013

2013年第1季度，本部在印度的Aurobindo制藥公司也獨占鰲頭，獲得10項 ANDA最終批準。美國Actavis 公司和印度Sun制藥公司并列其次，各獲9項（見圖2）。

圖2 2013 年1—3 月間擁有最多“A”級 ANDA 批準的集團Figure 2 Groups with the most‘A’-rated ANDA approvals for January through March in 2013

與之相比，2012年第4季度，美蘭公司以12項ANDA 批準雄踞榜首，Actavis公司和Aurobindo公司則各以 9 項批準并列其次。

2 專利挑戰(zhàn)

2013 年第1季度，F(xiàn)DA 通報信息上只有1種新的原料藥首次遭受Paragraph IV專利挑戰(zhàn)，較上季度的3種減少。2012 年第1季度，F(xiàn)DA通報7種新的原料藥或復(fù)方藥首次受到Paragraph IV專利挑戰(zhàn)。專利挑戰(zhàn)公告中的這一顯著減少，可能反映出挑戰(zhàn)速度持續(xù)降低，抑或是某些尚未看見的東西的表現(xiàn)。我們推測 GDUFA的實施，可能造成FDA處理ANDA有些延遲。

湯森路透獲知2013年第1季度就有29 種化合物或復(fù)方藥新提起了43宗Paragraph IV專利侵權(quán)訴訟。這一總數(shù)包括在不止一家法院因司法目的而提起的控訴，以及關(guān)于原來訴訟可能涉及的 ANDA起訴。與之相比，2012 年第1季度，有35 種化合物或復(fù)方藥新提起55宗訴訟。

2013 年頭3個月，美國德拉瓦州地區(qū)法院是Hatch-Waxman 訴訟最常選擇的管轄地，共提起 18 項訴訟。美國新澤西州地區(qū)法院以12宗新案件成為第2常用管轄地。紐約南部地區(qū)位列第3，受理7宗新案件。

梯瓦公司仍是最多產(chǎn)的附帶 Paragraph IV專利證書的ANDA遞交者。本報告撰稿之時，該公司涉足170種化合物或復(fù)方藥的挑戰(zhàn)。我們注意到Teva公司的專利挑戰(zhàn)速度似乎急劇減緩。在遭受專利挑戰(zhàn)的化合物或復(fù)方藥的數(shù)量方面，Actavis公司仍位居第2，挑戰(zhàn)過136種化合物或復(fù)方藥；美蘭公司和諾華(山德士)公司仍分別以131和129 種產(chǎn)品的挑戰(zhàn)而位列第3和第4（見圖3）。

圖3 截至 2013年3月專利挑戰(zhàn)最多的集團Figure 3 Groups with the most patent challenges on record through March in 2013

FDA 報告的2013年1—3月間首次受到Paragraph IV專利挑戰(zhàn)的化合物為壬二酸。Glenmark Generics 公司已針對仿制15%壬二酸（Finacea）凝膠提交附帶Paragraph IV專利證書的ANDA申請。

在與Glenmark 公司的訴訟中，Intendis、Intraserv和拜耳公司宣稱侵犯了美國 6,534,070 號專利，這是橙皮書為Finacea凝膠唯一列入的專利。該專利針對的是水凝膠中壬二酸的組成及其用于治療酒渣鼻、皮膚老化、黑斑病、痤瘡和（或）皮膚刺激等適應(yīng)證。Bayer公司持有Finacea的NDA，Intraserv公司是美國 6,534,070號專利的代理人，Intendis公司持有該專利的獨家許可。首次遞交仿制Finacea凝膠的ANDA時，BASF/ Cognis、Bayer和CU Chemi Uetikon 公司持有壬二酸的有效DMF。

湯森路透獲知2013年第1季度至少有一項Paragraph IV專利挑戰(zhàn)尚未經(jīng)FDA通報。2013 年3月13 日，Horizon Pharma收到通知，Alvogen Pine Brook公司針對仿制潑尼松（Rayos）緩釋片遞交了附帶Paragraph IV 專利證書的ANDA。

3 生物仿制藥市場

自2010年3月啟用《生物制劑價格競爭及創(chuàng)新法案》以來，美國生物仿制藥市場的活動便受到約束。潛在競爭對手開始在不斷發(fā)展的美國生物仿制藥市場站穩(wěn)腳跟，湯森路透將密切跟進這些進展。2013 年《美國生物仿制藥競爭展望報告》為進入美國生物仿制藥市場的公司全面概括了所面臨的挑戰(zhàn)，以及預(yù)計進入這一發(fā)展中制藥領(lǐng)域的關(guān)鍵競爭對手。

FDA 在2013年3月份發(fā)布了按簡化路徑審批生物制品相關(guān)的第4份指導(dǎo)文件。指南草案《FDA 和生物仿制藥申辦者或申請人之間的正式會議》向行業(yè)提供了參與 FDA 生物制品開發(fā)（BPD）計劃相關(guān)手續(xù)（特別是與會議有關(guān)）的資訊。啟動咨詢會議后，5類BPD會議為申請人提供了咨詢機遇，包括從資料審核的疑問到生物仿制藥申請的格式和內(nèi)容。該指南闡述的其他方面包括會議前溝通、會議安排、包裝說明書內(nèi)容和申報。

2013 年第1季度，美國從聯(lián)邦到各州的政府對生物仿制藥政策的考慮都有轉(zhuǎn)變。多個州引入了取代生物仿制藥和可替換產(chǎn)品的提案。弗吉尼亞州和猶他州通過了類似的立法，調(diào)整了藥師將處方開具參照生物藥換為已批準可替換產(chǎn)品的能力。該法案還要求藥師通知處方醫(yī)師有此替代，并讓患者知曉處方開具生物制品和可替換制品零售價相關(guān)信息。這兩個州的法案都包括一條日落條款，而北達科他州通過的類似法案卻無此條款。密西西比州立法機關(guān)則拒絕繼續(xù)對類似法案投票，這一結(jié)果得到 GphA 的支持。亞利桑那州、馬里蘭州和華盛頓也否決了生物仿制藥立法。

本部在美國的 xBiotech 公司于2013年3月份宣布進軍生物仿制藥市場，研發(fā)2種單克隆抗體。首款產(chǎn)品的臨床試驗預(yù)計將于2014年開始。Texas公司研制的2種生物仿制藥將包括抗炎藥和抗癌藥。

圍繞生物仿制藥研發(fā)首批合資經(jīng)營中有一宗是以色列梯瓦制藥公司和瑞士合同制造商Lonza公司2009年的交易。這2家公司在2012年秋季中止利妥昔單抗生物仿制藥后階段試驗之后，宣布對生物仿制藥研發(fā)、制造和商業(yè)化的初始評價好好進行再次評估。

4 重大交易

2013 年第1季度，日益全球化的仿制藥行業(yè)交易方興未艾，諸多交易的動力仍來自進軍新興市場或加強現(xiàn)有國際業(yè)務(wù)的需求。我們還發(fā)現(xiàn)了強化制造能力的其他交易，特別是在印度。包括這些要素在內(nèi)的一宗交易是美蘭公司以16億美元現(xiàn)金從Strides Arcolab 公司協(xié)議收購本部在印度班加羅爾的 Agila Specialties Private Limited 公司，這是一家集研發(fā)、制造和營銷仿制注射劑的公司。預(yù)計這宗交易將在2013年第4季度完成，將提升美蘭公司的注射劑產(chǎn)能并為進入新市場開辟道路。Agila公司宣稱無菌制品產(chǎn)能居印度前列，凍干制劑產(chǎn)能在全世界上也數(shù)一數(shù)二。

4.1 差異化和擴張

華生公司（現(xiàn)稱Actavis公司）于2013年1 月份宣布完成對比利時Uteron Pharma公司的收購，預(yù)付現(xiàn)金1.5億美元，潛在階段性付款高達1.55億美元。這宗交易支撐了Actavis公司的女性健康品牌產(chǎn)品研發(fā)線，為其帶來了產(chǎn)品研發(fā)技術(shù)和制造產(chǎn)能。這宗交易的短期產(chǎn)品包括一款宮內(nèi)節(jié)育器和一款免疫測定盒，節(jié)育器的適應(yīng)證為長期避孕并治療大量失血，免疫測定盒用于評估體外受孕期間的卵母細胞質(zhì)量。

美蘭公司于同年2月份宣布與印度 Biocon 公司達成協(xié)議，就仿制3款胰島素類似物制品的開發(fā)和商業(yè)化展開獨家戰(zhàn)略合作。美蘭公司和Biocon公司為使產(chǎn)品上市，將分攤研發(fā)、資金及某些其他成本。相反，華生/Actavis 公司繼續(xù)調(diào)整業(yè)務(wù)重心，終止了Actavis和波蘭Bioton 公司原先研制胰島素產(chǎn)品的合資，Actavis公司如今認為合資不再適合該公司的產(chǎn)品組合。

Perrigo公司也于2 月份宣布了2宗交易。該公司約以1.8 億歐元（2.83 億美元）收購了本部在英國的液體制劑專業(yè)公司Rosemont Pharmaceuticals，符合Perrigo公司的國際擴張側(cè)重點。這宗交易讓Perrigo公司在英國和歐洲大陸市場推出多款?？扑幒头轮埔后w處方制劑，并為日后發(fā)展提供了機遇。繼2012 年收購Sergeant Pet Care Products 公司后，Perrigo公司還以1.6億美元收購了Velcera公司，進一步擴充了其動物健康產(chǎn)品線。Velcera公司的業(yè)務(wù)重點是傳統(tǒng)上僅由獸醫(yī)發(fā)藥的寵物健康非處方產(chǎn)品。

小學畢業(yè)時爸爸說帶我出去旅行，當作送我的畢業(yè)禮物，我很開心地跟著爸爸上了前往北京的列車。北京那么多只在電視上看見過的繁榮場景就像一出大戲“刷”一下地展現(xiàn)在我眼前，12歲的我完全懵了。

此外，Sagent公司于3月份宣布對其與Actavis公司的制造和供貨協(xié)議進行了修訂，改善了有利于Sagent公司的財務(wù)條款，修改了條款所涉及的產(chǎn)品，其中包括添加唑來膦酸注射制劑。

與此同時，蘭伯西公司宣布與Alembic制藥公司達成協(xié)議，獲得Alembic公司去甲文拉法辛緩釋片劑（仿制輝瑞公司的Pristiq）的美國營銷權(quán)。

4.2 新興市場

本部在美國的Alvogen于2013年1月份宣布了邁向全球仿制藥領(lǐng)軍企業(yè)的另一舉措，收購了羅馬尼亞Labormed制藥公司，但未披露價格。據(jù)Alvogen公司稱，Labormed公司將能大大增強其在羅馬尼亞的地位，將成為該公司在整個中東歐地區(qū)的制造、研發(fā)、銷售和營銷基地。

在另一宗涉及收購東歐某公司的交易中，Valeant公司收購了俄羅斯Natur Produkt 公司，后者是一家生產(chǎn)咳嗽、感冒及咽喉痛OTC藥物的專科制藥龍頭公司。該宗收購在2013年2月份宣布，價值在1.63 億美元左右。

Hikma公司1月份斥資2 200萬美元，收購了埃及Pharmaceuticals & Chemical Industries 公司，增強了在埃及這一快速發(fā)展市場中的地位。這宗交易包括的資產(chǎn)有一家頭孢菌素專用車間及位于埃及的另一家制劑廠。

印度Cipla公司于2月份宣布以5.12 億美元報價100%收購南非合伙人Cipla Medpro公司，這是南非第3大制藥公司。Cipla公司此舉的動力，來自于在南非及其他非洲國家這些誘人新興市場建立前端銷售隊伍的愿景。

4.3 制造能力

繼美蘭公司在收購Agila公司之后，我們還獲知該公司于2013年2月份又購買了2家制造廠，繼續(xù)擴大其在印度的制造基地。美蘭公司將支付3 250萬美元，從SMS制藥公司購得一家從原料藥 (API)到腫瘤科成品藥都可制造的車間。美蘭公司還將以約3 000萬美元從Unichem Laboratories 公司收購一家位于中央邦的新型口服制劑車間。

Neuland Laboratories公司是一家API 和中間體制造商，并提供合同制造服務(wù)，3 月份宣布與 Mitsubishi Chemicals Holdings Group下屬部門API Corporation (APIC)達成制造方面的合作。APIC 將為Neuland專用車間投資，監(jiān)管則由2家公司聯(lián)合開展。

此 外，F(xiàn)resenius Kabi India公 司 于2013年3月份以約3 700萬美元收購Parenteral Drugs子公司Goa Formulations的制造部門。

5 相關(guān)仿制藥企業(yè)

5.1 IGI Laboratories

本部在美國新澤西州的IGI Laboratories公司志在成為一家完全整合的局部用處方藥研發(fā)制造商，原計劃在2013 年申報6項ANDA，目前已經(jīng)申報2項。該公司目前共有10份ANDA遞交給FDA，有望在2013年年底前收到首份批準。同時，IGI 公司也在尋求收購產(chǎn)品和知識產(chǎn)權(quán)，2013 年2月份收購了Prasco Labs 公司的硝酸益康唑乳膏ANDA。此外，該公司還是Medimetriks公司氟輕松（Synalar?）局部用系列處方藥仿制品的授權(quán)經(jīng)銷商。

IGI公司持有Novavax,Inc.公司 Novasome?膠囊化技術(shù)的獨家授權(quán)，該技術(shù)可增強局部使用產(chǎn)品的吸收，已成功用于OTC產(chǎn)品，包括化妝品和藥用化妝品。2013年2月，IGI公司與Juventio, LLC達成為期3年的協(xié)議，經(jīng)銷使用Novasome技術(shù)的產(chǎn)品。

盡管IGI公司的重點是發(fā)展仿制藥業(yè)務(wù)，但該公司仍繼續(xù)為處方藥、OTC 及化妝品市場提供產(chǎn)品開發(fā)、設(shè)計及制造服務(wù)。IGI 公司計劃在追尋生產(chǎn)自家仿制藥產(chǎn)品線目標的同時，繼續(xù)開展合同研發(fā)制造業(yè)務(wù)。

5.2 石藥集團歐意藥業(yè)有限公司

2013年3月，石藥集團歐意藥業(yè)有限公司(CSPC Ouyi Pharmaceutical Co.)的鹽酸曲馬多片劑獲得 FDA批準，加入了獲得美國ANDA為數(shù)不多的中國公司陣營。歐意公司在2005年和2008 年提交了鹽酸曲馬多的DMF，因此選擇曲馬多作為自家名下首個申報ANDA的產(chǎn)品也就不太令人驚訝。該公司稱其每年最多能生產(chǎn)12噸鹽酸曲馬多API，還能提供帶有DMF的散裝阿奇霉素和吲哚美辛。

歐意公司長期以來就是成品制劑合同制造商，通過自家GMP認證制造車間生產(chǎn)產(chǎn)品出口到40 多個國家，其生產(chǎn)的劑型包括片劑、硬膠囊和軟膠囊、口服溶液顆粒劑、注射用粉末及注射液。

歐意公司最初于1938年以“石家莊第一制藥廠”名稱創(chuàng)建，1997年與河北制藥公司和另2家公司組建成中國石家莊制藥集團有限公司（CSPC Pharma）。該集團擁有2萬名左右員工，資產(chǎn)達 115 億人民幣。歐意公司如今是石藥集團10 余家下屬公司之一。

Developing Status of American Generics Market in 2013 (I)

Thomson Reuters

The Thomson Reuters quarterly report on the US generics industry using strategic intelligence and competitive analysis information from Newport PremiumTM, the critical product targeting and global business development system from the industry authority on the global generics market. In this quarter’s report,we look at a few of the companies beginning to make their marks on the US generics market during the frst quarter of 2013, and analyze the trends and statistics relating to the market as a whole.

generics;strategic intelligence;competitive analysis information;trend

R97

A

1001-5094（2014）06-0467-05