熵權(quán)法在藥品不良反應(yīng)信號(hào)篩選及綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

韋夢(mèng)玲，廖俊，于鋒,3*，王丹丹，楊加培

（1. 中國藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，江蘇 南京 211198；2. 中國藥科大學(xué)信息管理與信息系統(tǒng)教研室，江蘇 南京 211198；3. 中國藥科大學(xué)藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 211198）

熵權(quán)法在藥品不良反應(yīng)信號(hào)篩選及綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

韋夢(mèng)玲1，廖俊2，于鋒1,3*，王丹丹1，楊加培1

（1. 中國藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，江蘇 南京 211198；2. 中國藥科大學(xué)信息管理與信息系統(tǒng)教研室，江蘇 南京 211198；3. 中國藥科大學(xué)藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 211198）

目的：在運(yùn)用經(jīng)典方法對(duì)藥品不良反應(yīng)信號(hào)進(jìn)行檢測(cè)后，對(duì)信號(hào)進(jìn)行再篩選并評(píng)價(jià)藥品的綜合風(fēng)險(xiǎn)。方法：以江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫為資料來源，SQL server為后臺(tái)數(shù)據(jù)庫，Matlab為算法主要實(shí)現(xiàn)工具，運(yùn)用熵權(quán)法結(jié)合專家評(píng)分，對(duì)BCPNN方法檢測(cè)出的信號(hào)進(jìn)行再調(diào)整和評(píng)級(jí)。結(jié)果：運(yùn)用綜合權(quán)重進(jìn)行調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)不同藥品不良反應(yīng)信號(hào)的強(qiáng)弱發(fā)生了一定的變化。其中，氟喹諾酮類藥品中的加替沙星導(dǎo)致低血糖、呼吸困難等藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較信號(hào)評(píng)級(jí)之前有所增加，需要專家在評(píng)審時(shí)更為留意。結(jié)論：將熵權(quán)法運(yùn)用在藥品不良反應(yīng)信號(hào)的監(jiān)測(cè)中，可使信號(hào)更接近客觀篩選和主觀判斷的平衡值，部分罕發(fā)但嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)信號(hào)得到發(fā)現(xiàn)和重視，并能方便地研究藥物引起的多種藥品不良反應(yīng)的綜合風(fēng)險(xiǎn)。

藥品不良反應(yīng)信號(hào)；熵權(quán)法；藥品不良反應(yīng)癥候群；比例失衡法

世界衛(wèi)生組織烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心（WHO-UMC）專家Meyboom曾定義：“信號(hào)是一個(gè)與藥品安全性有關(guān)的假設(shè)，它通常從帶有臨床、藥理學(xué)、病理學(xué)或流行病學(xué)性質(zhì)的數(shù)據(jù)中推理得到?！盵1]

目前，比例失衡法是在藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)工作中實(shí)際被廣泛應(yīng)用的方法，該方法建立在經(jīng)典的四格表的基礎(chǔ)上（見表1）。

表 1 不相稱性測(cè)定法四格表Table 1 Two-by-two contingency table for disproportionally method

任何一種比例失衡法都有自身的優(yōu)缺點(diǎn)，目前國內(nèi)外對(duì)ADR信號(hào)挖掘較為認(rèn)可的比例失衡法是貝葉斯置信神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（BCPNN）法。BCPNN法的主要計(jì)算公式如下[2]：

其中，BCPNN發(fā)現(xiàn)信號(hào)的臨界值為IC-2SD＞0。

在臨床上，有些藥物能導(dǎo)致確切的多種ADR，有時(shí)候多個(gè)ADR也可能是同一疾病的不同臨床表現(xiàn)。例如，由于作用的系統(tǒng)-器官和作用機(jī)制相似，β-腎上腺能受體阻滯劑常有誘發(fā)哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，該病的臨床表現(xiàn)在WHO的ADR術(shù)語集中可包括支氣管痙攣、呼吸困難、哮喘、胸悶等，有些 ADR 病例甚至累及多個(gè)系統(tǒng)-器官。因此，本文運(yùn)用熵權(quán)法評(píng)價(jià)多種ADR的情況，有助于評(píng)估藥物綜合風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)利用熵權(quán)測(cè)評(píng)某項(xiàng)指標(biāo)來講，若指標(biāo)值變異的程度越大，信息熵越小，該指標(biāo)提供的信息量越大，該指標(biāo)的熵權(quán)值也就相應(yīng)越大；反之，該指標(biāo)的熵權(quán)值就越小。因此可利用各項(xiàng)指標(biāo)的變異程度計(jì)算出熵值，進(jìn)而求出某指標(biāo)的熵權(quán)值。

在臨床上，有些藥物能導(dǎo)致確切的多種ADR，有時(shí)候多個(gè)ADR也可能是同一疾病的不同臨床表現(xiàn)。例如，由于作用的系統(tǒng)-器官和作用機(jī)制相似，β-腎上腺能受體阻滯劑常有誘發(fā)哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，該病的臨床表現(xiàn)在WHO的ADR術(shù)語集中可包括支氣管痙攣、呼吸困難、哮喘、胸悶等，有些 ADR 病例甚至累及多個(gè)系統(tǒng)-器官。因此，本文運(yùn)用熵權(quán)法評(píng)價(jià)多種ADR的情況，有助于評(píng)估藥物綜合風(fēng)險(xiǎn)。

另外，在海量的ADR數(shù)據(jù)中，計(jì)算機(jī)通過客觀數(shù)學(xué)方法常發(fā)掘出一些基數(shù)龐大，但程度一般或較輕的ADR，如短暫的惡心、嘔吐等，而一些嚴(yán)重ADR卻罕發(fā)，故而容易產(chǎn)生“淹沒”效應(yīng)，這些嚴(yán)重ADR按照主觀判斷是高風(fēng)險(xiǎn)的。實(shí)際上，客觀判斷和主觀判斷是相輔相成的，而本研究也旨在平衡兩者之間的差異。

1 研究方法

通過對(duì)現(xiàn)有指標(biāo)篩選方法的研究[3]，可運(yùn)用于ADR評(píng)級(jí)的有3種方法。第1種是主觀評(píng)級(jí)法，即由專家憑經(jīng)驗(yàn)對(duì)ADR逐個(gè)進(jìn)行主觀判斷，對(duì)重要性進(jìn)行定性，比如專家打分法、德爾菲法等；第2種是客觀評(píng)級(jí)法，為了克服主觀性的偏差，采用數(shù)學(xué)模型對(duì)ADR進(jìn)行定量分析，這種方法注重客觀事實(shí)，但易出現(xiàn)不重要的ADR表現(xiàn)出較大差異性、重要的ADR差異性卻很小的情況；第3種方法是綜合評(píng)級(jí)法，即采用定性定量相結(jié)合的方式綜合判斷某個(gè)ADR的重要程度。本文采用的熵權(quán)法結(jié)合專家評(píng)分，屬于第3種方法。

1.1 熵權(quán)法原理

考慮一個(gè)具有n個(gè)可能結(jié)果的隨機(jī)試驗(yàn)X，不確定性可以被當(dāng)成一種態(tài)勢(shì)，即這n個(gè)可能結(jié)果中哪個(gè)將發(fā)生。而隨機(jī)事件不確定性的大小可以用概率分布函數(shù)來描述[4]。設(shè)可能結(jié)果出現(xiàn)的概率分布p=（p1，p2，……，pn），它們滿足0≤pi≤1（i=1，2，……，n）；

Shannon[5]引入函數(shù)

H稱為信息熵，它是由概率分布函數(shù)表示的不確定性大小的度量。假使完整的信息可得到，則 H=0。比如，在隨機(jī)試驗(yàn)X中，如果任何一個(gè)pi=1，則 H=0。因?yàn)檫@時(shí)可以對(duì)試驗(yàn)結(jié)果做出決定性的預(yù)言，而不存在任何不確定性。

1.2 使用經(jīng)典BCPNN進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)

本研究使用2009—2012年來自江蘇省2個(gè)城市的ADR監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，在對(duì)原始的33 371份ADR報(bào)告表進(jìn)行拆分和標(biāo)準(zhǔn)化后，最終涉及的有2 227種藥物和448種ADR，以及15 239種不同的藥物-ADR。本次研究共檢測(cè)出1 213個(gè)IC-2SD＞0的ADR信號(hào)。

近年來，隨著氟喹諾酮類藥品的大量應(yīng)用，一些新的ADR逐漸被認(rèn)識(shí)。近期，國外監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)陸續(xù)發(fā)布了氟喹諾酮類藥品可能引起重癥肌無力加重、周圍神經(jīng)病變和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)提示，并對(duì)氟喹諾酮類產(chǎn)品說明書進(jìn)行了修訂[6]。本文將BCPNN方法檢測(cè)出的氟喹喏酮類藥物導(dǎo)致的ADR信號(hào)運(yùn)用熵權(quán)法進(jìn)行再篩選，并進(jìn)行藥物綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.3 建立ADR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)的模型

1）建立一個(gè)包含10個(gè)矩陣的元胞數(shù)組，用于儲(chǔ)存10種藥物不同季度的數(shù)據(jù)，將每個(gè)藥物的ADR發(fā)生情況按季度導(dǎo)入矩陣。矩陣轉(zhuǎn)置后格式如下：

矩陣中有M個(gè)時(shí)間段（m1，m2，……，m12），N種ADR（n1，n2，……，n16），Xij表示該藥物在第i個(gè)時(shí)間段中發(fā)生第j種ADR的報(bào)告數(shù)。有時(shí)候，集中突發(fā)事件會(huì)造成相應(yīng)組合的IC值一過性增高。例如廣東省2007年ADR監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫信號(hào)檢測(cè)出的“抑肽酶-正鐵血紅蛋白尿”出現(xiàn)在強(qiáng)信號(hào)的列表中，導(dǎo)致原因可能就是廣東省當(dāng)時(shí)出現(xiàn)了ADR集中事件[7]。本文通過對(duì)時(shí)間段進(jìn)行分割，能反映較長時(shí)間段內(nèi)某個(gè)ADR重要程度的動(dòng)態(tài)變化。

在實(shí)際情況中，某個(gè)時(shí)間段內(nèi)某藥品可能并未導(dǎo)致特定的ADR，使矩陣中出現(xiàn)大量0值，為了不影響下一步的計(jì)算，可將矩陣進(jìn)行一定的平移。

3）計(jì)算第j項(xiàng)ADR在某藥品風(fēng)險(xiǎn)因素中的熵值E(Xj)和差異性系數(shù)Hj。

其中Hj代表該ADR的差異程度，Hj越大，E(Xj)的值就越小，差異性系數(shù)越大，代表該ADR在某藥品引起的總ADR風(fēng)險(xiǎn)中是影響較為顯著的。若某藥品引起特定ADR的=1，則E(Xj)=0，Hj=1。這時(shí)可以認(rèn)為在使用該藥品引起的總風(fēng)險(xiǎn)中，此ADR起到?jīng)Q定性的作用。

4）計(jì)算熵權(quán)值

5）專家評(píng)分

通過藥學(xué)專家們對(duì)各項(xiàng)ADR進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)每項(xiàng)ADR在主觀上進(jìn)行嚴(yán)重級(jí)別的評(píng)分，分值為1～10分，10分表示該ADR在綜合考慮的ADR癥候群中對(duì)身體器官造成傷害最大，需要重點(diǎn)觀測(cè)，其他分值依次遞減。將主觀評(píng)分表進(jìn)行歸一化，得出ADR的主觀權(quán)重矩陣S：

6）由以上得出的主觀權(quán)重和客觀實(shí)測(cè)權(quán)重，得出綜合權(quán)重：

7）使用綜合權(quán)值對(duì)原始IC值進(jìn)行調(diào)整。將某藥物對(duì)應(yīng)每個(gè)ADR的原始IC值視為矩陣ICn（IC1，IC2，……，ICi），為了避免IC值中負(fù)值的影響，在調(diào)整前需要先將原始IC值進(jìn)行歸一化，隨后，使用綜合權(quán)重對(duì)歸一化后的IC值進(jìn)行調(diào)整，得到調(diào)整值（，……，），其中計(jì)算公式如下：

2 結(jié)果

以左氧氟沙星為例，該藥發(fā)生的部分ADR各項(xiàng)熵值、差異性系數(shù)、熵權(quán)值和最終權(quán)重見表2。其中，“嘔吐”和“過敏樣反應(yīng)”的熵權(quán)值和綜合權(quán)值都過低，同時(shí)專家賦權(quán)也較其他ADR低，說明經(jīng)過熵權(quán)法判斷，這兩項(xiàng)ADR在促進(jìn)藥物風(fēng)險(xiǎn)形成方面作用不大，具體結(jié)果需要結(jié)合流行病學(xué)方法進(jìn)行研究。“低血糖”雖然綜合權(quán)重不低，但報(bào)告總數(shù)太少（n＜3），說明在4年中未能收集到左氧氟沙星造成低血糖的有效數(shù)據(jù)。其余各項(xiàng)ADR的熵權(quán)值與最終權(quán)重相對(duì)較高，彼此之間差異不大，也與專家賦予的權(quán)值互相平衡，說明這些ADR的發(fā)生對(duì)藥物的總體風(fēng)險(xiǎn)貢獻(xiàn)較大，且主觀值與觀測(cè)值一致，需要重視并進(jìn)一步評(píng)估。

最后，運(yùn)用綜合權(quán)重進(jìn)行調(diào)整，發(fā)現(xiàn)不同ADR信號(hào)的強(qiáng)弱發(fā)生了一定的變化，例如，洛美沙星引起“過敏樣反應(yīng)”的IC值由0.01降低至－3.69，表明在經(jīng)過動(dòng)態(tài)采樣及專家觀測(cè)后，認(rèn)為該ADR信號(hào)需要重視的程度有所降低。而左氧氟沙星引起“呼吸困難”的IC值由－0.93變化為0.14，顯示該ADR在BCPNN方法檢測(cè)時(shí)原本無信號(hào)，但經(jīng)綜合判斷后該ADR仍需引起重視。以加替沙星為例，IC值調(diào)整前后ADR信號(hào)強(qiáng)度差異較大的結(jié)果對(duì)比見表3，數(shù)據(jù)顯示加替沙星導(dǎo)致低血糖、呼吸困難、肝功能異常、過敏性休克等ADR的風(fēng)險(xiǎn)較信號(hào)評(píng)級(jí)之前有增加，需要專家在評(píng)審時(shí)更為留意。

表2 左氧氟沙星所致ADR的各項(xiàng)指標(biāo)值（2009—2012年）Table 2 Index value of different ADRs caused by levofloxacin (2009—2012)

表3 加替沙星所致各種ADR的IC-2SD值Table 3 IC-2SD value of ADRs caused by gatifloxacin

2004年，周圍神經(jīng)病變作為系統(tǒng)使用氟喹諾酮藥物（口服和注射）的已知風(fēng)險(xiǎn)已寫入產(chǎn)品說明書。在已知的病例報(bào)告中，與周圍神經(jīng)病變相關(guān)的ADR包括多汗、局部麻木、感覺過敏、口干等，將上述ADR的權(quán)重進(jìn)行加和比較，得出引發(fā)周圍神經(jīng)病變綜合風(fēng)險(xiǎn)最高的為左氧氟沙星（0.307 1），最低的為莫西沙星（0.251 0）。

3 討論

Fuzzy數(shù)學(xué)中的熵權(quán)法可以用在ADR信號(hào)發(fā)現(xiàn)之后，對(duì)ADR信號(hào)進(jìn)行評(píng)級(jí)。本文在運(yùn)用熵權(quán)法得到實(shí)測(cè)結(jié)果的同時(shí)，結(jié)合了專家觀測(cè)意見，調(diào)整多種ADR之間的差異度，使其更為接近事實(shí)，利于宏觀分析藥物的風(fēng)險(xiǎn)度。其中，對(duì)氟喹諾酮類藥物根據(jù)不同時(shí)間數(shù)據(jù)的建模發(fā)現(xiàn)，左氧氟沙星引發(fā)周圍神經(jīng)病變相關(guān)的ADR風(fēng)險(xiǎn)較其他氟喹諾酮類藥物更高，應(yīng)當(dāng)提醒醫(yī)務(wù)人員和患者在使用時(shí)加以注意。

本文使用的熵權(quán)法通過將時(shí)間段進(jìn)行分割，能反映較長時(shí)間段內(nèi)某個(gè)ADR重要程度的動(dòng)態(tài)變化，避免了突發(fā)事件引起的一過性信號(hào)值過高。在時(shí)間段的分割上，可以自由設(shè)定，也可以不斷接收新數(shù)據(jù)，增加方法的準(zhǔn)確度和穩(wěn)定度。

[1]Meyboom R H, Lindquist M, Egberts A C, et al. Signal selection and follow-up in pharmacovigilance [J]. Drug Saf, 2002, 25 (6): 459-465.

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[3]吳健妮. 熵權(quán)法篩選港口物流產(chǎn)業(yè)集群競(jìng)爭(zhēng)力指標(biāo)研究[J]. 科技管理研究, 2013, 33 (6): 45-49.

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[7]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第58期）關(guān)注氟喹諾酮類藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng)[EB/OL].(2013-11-21) [2014-07-09]. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/94324.html.

Application of Entropy Method in Screening and Integrated Risk Evaluation of Adverse Drug Reaction Signal

WEI Mengling1, LIAO Jun2, Yu Feng1,3, WANG Dandan1, YANG Jiapei1
( 1. Department of Clinical Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China; 2. Department of Information Management and Information System, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China; 3. Key Laboratory of Drug Quality Control and Pharmacovigilance, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China)

Objective: To screen the adverse drug reaction (ADR) signal generated by traditional disproportional method, and to evaluate the integrated risk of certain drugs. Methods: The ADR monitoring network database of Jiangsu Province was used as the data sources, and the SQL server was used as a back-end database. Moreover, the Matlab was the main algorithm implementation tool. The entropy weight method combined with expert grading was used to adjust and to grade the signal generated by BCPNN method. Results: After adjusted by comprehensive weight, strength of ADR signals changed in different degrees. Gatifoxacin, a member of fuoroquinolone drugs, was found to have higher risk of causing ADRs, such as hypoglycemia and dyspnea after grading. Hence, in subsequent evaluation, this deserves more careful study by experts. Conclusion: When applied in the area of ADR signal monitoring, entropy weight method is capable of adjusting the value of signal. Depending on both objective screening and subjective judgement, this usually brings the signal value closer to the equilibrium value. Some rare but severe ADRs can be found by entropy method and thus arise more recognition. Entropy method can also be used to evaluate the integrated risk of multiple ADRs.

adverse drug reaction signal; entropy method; adverse drug reaction syndrome; disproportionally method

R9-39

B

1001-5094（2014）06-0446-04

接受日期：2014-04-09

*通訊作者：于鋒，教授；

研究方向：合理用藥與臨床藥物評(píng)價(jià)；

Tel：025-83271262； E-mail：yufengcpu@163.com