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    湖北省實(shí)施新修訂GMP認(rèn)證中存在的問題及建議

    2014-03-09 11:30:59曹秀榮邱博魏曼李勝松
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2014年4期
    關(guān)鍵詞:檢查員湖北省藥品

    曹秀榮,邱博,魏曼,李勝松

    (湖北省食品藥品監(jiān)督管理局,武漢 430071)

    湖北省實(shí)施新修訂GMP認(rèn)證中存在的問題及建議

    曹秀榮,邱博,魏曼,李勝松

    (湖北省食品藥品監(jiān)督管理局,武漢 430071)

    探討湖北省在實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)過程中存在的主要問題,為今后藥品生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施新修訂GMP的實(shí)踐工作中提供參考。該文對湖北省藥品GMP認(rèn)證工作進(jìn)行調(diào)研,發(fā)現(xiàn)了9個方面的問題并針對問題提出了4個方面的具體建議。

    《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》;認(rèn)證;問題與建議

    《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》[Good Manufacturing Practice for Drugs(2010 Revison)](以下簡稱《新修訂GMP》)自2011年3月1日實(shí)施以來,對規(guī)范藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理,保障公眾用藥安全有效發(fā)揮了積極作用。為全面剖析《新修訂GMP》認(rèn)證實(shí)施情況,加快推進(jìn)認(rèn)證步伐,筆者從2013年4月1日開始,對湖北省藥品生產(chǎn)企業(yè)通過《新修訂GMP》認(rèn)證情況進(jìn)行了調(diào)研。筆者就認(rèn)證中發(fā)現(xiàn)的主要問題提出改進(jìn)的建議介紹如下。

    1 湖北省實(shí)施《新修訂GMP》認(rèn)證中存在的主要問題

    《新修訂GMP》是對藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求,旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險(xiǎn),確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。

    經(jīng)對湖北省《新修訂GMP》認(rèn)證檢查中發(fā)現(xiàn)的各種問題進(jìn)行綜合分析,缺陷相對集中在質(zhì)量管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、廠房與設(shè)施、文件管理、機(jī)構(gòu)人員、確認(rèn)與驗(yàn)證、物料與產(chǎn)品章節(jié)中。具體表現(xiàn)在以下9個方面。

    1.1 質(zhì)量管理事項(xiàng)上存在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理不到位的問題 主要表現(xiàn)在未在實(shí)際生產(chǎn)過程中運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)方法進(jìn)行評估;未對研發(fā)中存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識別;未使用風(fēng)險(xiǎn)分析方法對整個產(chǎn)品生命周期進(jìn)行科學(xué)評估;部分檢驗(yàn)方法未經(jīng)過分析方法學(xué)確認(rèn),如:高效液相色譜法、紫外分光光度法等檢驗(yàn)方法未經(jīng)過分析方法確認(rèn)。

    1.2 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證項(xiàng)上存在檢驗(yàn)人員操作不規(guī)范、不到位的問題主要表現(xiàn)在檢驗(yàn)原始記錄中對照品的來源、批號、純度均未注明;檢驗(yàn)的原始圖譜沒有檢驗(yàn)人員和復(fù)核人員的簽字;未及時(shí)填寫偏差記錄;持續(xù)穩(wěn)定性考察內(nèi)容不全;未制定實(shí)驗(yàn)室容量分析用玻璃儀器、對照品等質(zhì)量檢查標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序,也未建立相關(guān)檢查記錄;中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無檢驗(yàn)項(xiàng)目及檢驗(yàn)方法;未運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估方法確定工藝驗(yàn)證中的關(guān)鍵點(diǎn);中藥提取物、中間產(chǎn)品未進(jìn)行穩(wěn)定性考察,未根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果確定其貯存條件及貯存期等。

    1.3 廠房與設(shè)施項(xiàng)上存在防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染措施不到位的問題 主要表現(xiàn)在稱量間、粉碎間、分裝間、干燥間等產(chǎn)塵房間捕塵設(shè)施或除塵效果不佳;留樣和持續(xù)性穩(wěn)定考察留樣柜體積偏小,與生產(chǎn)規(guī)模不相適應(yīng);中藥提取物收膏未在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行;沒有單獨(dú)設(shè)立取樣間;成品陰涼庫無通風(fēng)設(shè)施,無易串味庫和貴細(xì)藥材庫等。

    1.4 機(jī)構(gòu)與人員項(xiàng)上存在培訓(xùn)不到位的問題 主要表現(xiàn)在未結(jié)合崗位要求進(jìn)行崗位技能培訓(xùn);培訓(xùn)記錄不全;未對培訓(xùn)效果進(jìn)行評估或評估內(nèi)容不全;中藥材保管、檢驗(yàn)等相關(guān)人員對中藥材鑒別、檢驗(yàn)、養(yǎng)護(hù)等方面的培訓(xùn)內(nèi)容較簡單,不系統(tǒng);中藥材、中藥飲片驗(yàn)收人員未進(jìn)行識別藥材真?zhèn)?、?yōu)劣等知識培訓(xùn)。

    1.5 文件管理項(xiàng)上存在文件制定不完整、可操作性不強(qiáng)的問題 主要表現(xiàn)在記錄填寫不規(guī)范,如涂改不規(guī)范,內(nèi)容填寫不規(guī)范,監(jiān)控、檢驗(yàn)原始記錄未簽名等;空白批記錄的發(fā)放、復(fù)核未按程序控制;文件無受控號,受控管理效果不佳。

    1.6 物料與產(chǎn)品項(xiàng)上存在對物料供應(yīng)商審計(jì)資料不全的問題 主要表現(xiàn)在對供應(yīng)商評估過程過于簡單或未對變更供應(yīng)商后的物料進(jìn)行質(zhì)量評估;物料存放不規(guī)范,未按品種、批號分開貯存和周轉(zhuǎn)。

    1.7 確認(rèn)與驗(yàn)證項(xiàng)上存在驗(yàn)證記錄內(nèi)容不全的問題 主要表現(xiàn)在清潔驗(yàn)證中未確定回收率;未根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確認(rèn)工藝參數(shù);未制訂部分分析方法確認(rèn);工藝驗(yàn)證中未對混合均一性數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;工藝驗(yàn)證批量不符合正常生產(chǎn)批量要求,檢測和監(jiān)測頻次不夠等。

    1.8 委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)項(xiàng)上存在委托加工管理制度不嚴(yán)謹(jǐn)、缺乏可操作性的問題 主要表現(xiàn)在對委托提取過程的監(jiān)控上有管理制度,但缺乏具體的操作規(guī)程;未嚴(yán)格按委托檢驗(yàn)合同進(jìn)行檢驗(yàn)。如甘草和黃芪有機(jī)氯農(nóng)藥殘留和重金屬殘留,已委托檢驗(yàn),但實(shí)際未檢驗(yàn)。

    1.9 原料藥(附錄2)項(xiàng)上存在原料藥雜質(zhì)檔案設(shè)計(jì)不完整的問題 主要表現(xiàn)在未將產(chǎn)品的雜質(zhì)與注冊申報(bào)資料中的雜質(zhì)進(jìn)行比較;對存在較大差異的有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果,未進(jìn)行比較和查明原因;原料藥持續(xù)穩(wěn)定性考察包裝方式與上市產(chǎn)品不同,不便考察包材的相容性及實(shí)際產(chǎn)品的穩(wěn)定性等情況。

    2 進(jìn)一步做好《新修訂GMP》認(rèn)證的幾點(diǎn)建議

    《新修訂GMP》的實(shí)施與認(rèn)證,無論對藥品生產(chǎn)企業(yè),還是對藥品認(rèn)證管理機(jī)構(gòu),都是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作。為進(jìn)一步加快《新修訂GMP》實(shí)施與認(rèn)證的步伐,促進(jìn)制藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展,需要對《新修訂GMP》實(shí)施與認(rèn)證中的問題及時(shí)加以解決,為此提出如下建議。

    2.1 充實(shí)人員,建立專職檢查員隊(duì)伍 湖北省GMP檢查員隊(duì)伍主要來自藥品監(jiān)督管理系統(tǒng)內(nèi)部機(jī)關(guān)行政事業(yè)單位工作人員,雖然有學(xué)歷、工作經(jīng)歷的要求,但多數(shù)都缺乏生產(chǎn)一線經(jīng)驗(yàn),缺少對藥品生產(chǎn)中生產(chǎn)設(shè)施、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)控制等問題的了解。由于每一次現(xiàn)場檢查所承擔(dān)任務(wù)不相同,就需要對GMP有全面深入的了解。同時(shí)由于檢查員多數(shù)為行政官員,而非專職檢查員,在現(xiàn)場檢查中既要考慮一些實(shí)際問題,又不能純從技術(shù)出發(fā),檢查結(jié)束后,又面臨著大量的行政工作要完成,導(dǎo)致檢查中一些有爭議的問題沒有時(shí)間來查找資料佐證,一些不明白的問題也沒有深入細(xì)致地學(xué)習(xí)、掌握,這些問題成為影響實(shí)施GMP的一大障礙。要解決這個問題,應(yīng)充實(shí)人員,建立一支相對固定的專職檢查員隊(duì)伍,以提高湖北省《新修訂GMP》的實(shí)施水平,確保藥品質(zhì)量。

    2.2 強(qiáng)化培訓(xùn)工作,進(jìn)一步提高對GMP的認(rèn)知水平

    2.2.1 強(qiáng)化對GMP認(rèn)證檢查員的培訓(xùn)力度 從前一段的工作情況看,湖北省認(rèn)證檢查員業(yè)務(wù)水平離《新修訂GMP》檢查要求尚有一定差距,現(xiàn)場檢查情況還不盡如意,對GMP條款的把握和檢查缺陷的評定存在一定的差異。應(yīng)立足于強(qiáng)化檢查員對《新修訂GMP》的掌握,特別是針對《新修訂GMP》軟件要求的掌握,應(yīng)加強(qiáng)檢查員對產(chǎn)品質(zhì)量回顧、偏差、變更、投訴等方面的培訓(xùn)。由于《新修訂GMP》標(biāo)準(zhǔn)基本達(dá)到國際水平,對湖北省的GMP檢查員可適當(dāng)給與FDA、歐盟GMP或者相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的培訓(xùn),例如ISO9001、ICHQ8、Q9、Q10等。同時(shí)也可爭取提供國際交流平臺,推薦一些人員擔(dān)任國際認(rèn)證檢查觀察員,以利學(xué)習(xí)國外的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)。

    2.2.2 加大對企業(yè)的培訓(xùn)力度 定期對企業(yè)負(fù)責(zé)人進(jìn)行藥品法律、法規(guī)的培訓(xùn),是提高企業(yè)自覺實(shí)施GMP認(rèn)證的重要舉措。由于企業(yè)法人和負(fù)責(zé)人日常工作比較多,而且大部分企業(yè)法人和負(fù)責(zé)人不直接參與企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理工作,容易忽視培訓(xùn)學(xué)習(xí)的必要性。分析這幾年出現(xiàn)的一些藥品質(zhì)量事故,暴露出一些企業(yè)法人和負(fù)責(zé)人質(zhì)量意識淡漠的現(xiàn)象,企業(yè)的質(zhì)量管理部門無法實(shí)施質(zhì)量否決權(quán),為此,應(yīng)采取定期給企業(yè)法人和負(fù)責(zé)人的培訓(xùn)予以強(qiáng)化。只有企業(yè)法定代表人和企業(yè)負(fù)責(zé)人思想上對實(shí)施《新修訂GMP》認(rèn)識的到位,才能真正有效地推動企業(yè)按要求嚴(yán)格實(shí)施《新修訂GMP》。

    2.2.3 加大對《新修訂GMP》標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一理解和宣傳力度 在調(diào)研中了解到有些企業(yè)對《新修訂GMP》中一些條款的理解不夠準(zhǔn)確和深刻,特別是對《新修訂GMP》新引入的風(fēng)險(xiǎn)管理、變更控制、偏差管理、超標(biāo)調(diào)查、糾正和預(yù)防措施、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理等管理工具不熟悉。不能利用這些管理工具從整個產(chǎn)品生命周期對可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理和控制,促使生產(chǎn)企業(yè)建立相應(yīng)的管理制度,及時(shí)發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不安全因素,主動防范質(zhì)量事故的發(fā)生。調(diào)研情況表明,多數(shù)企業(yè)雖然建立了相應(yīng)的管理程序,但尚未真正理解這些質(zhì)量管理工具的目的和意義,存在生搬硬套、機(jī)械應(yīng)用的現(xiàn)象。因此,如何以科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒▽ι鲜鲑|(zhì)量管理工具進(jìn)行運(yùn)用,是企業(yè)面臨的新課題,亟需組織相關(guān)人員潛心研究,統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),加強(qiáng)宣傳力度,在確保《新修訂GMP》認(rèn)證質(zhì)量的前提下,順利地加以推進(jìn)。

    建議行政主管部門進(jìn)一步加大《新修訂GMP》認(rèn)證信息的溝通和交流力度,可在內(nèi)網(wǎng)上設(shè)立藥品GMP認(rèn)證信息欄目,定期將各地認(rèn)證檢查的經(jīng)驗(yàn)、存在的普遍問題以及對典型疑難問題的審評意見公開,供檢查員和企業(yè)交流學(xué)習(xí),統(tǒng)一認(rèn)證尺度和標(biāo)準(zhǔn)。

    2.3 加強(qiáng)日常監(jiān)管,促進(jìn)GMP標(biāo)準(zhǔn)常態(tài)化運(yùn)行 筆者調(diào)研中了解到,部分藥品生產(chǎn)企業(yè)把藥品GMP理解為國家為防止藥品質(zhì)量發(fā)生問題而實(shí)施的法律法規(guī),而沒有認(rèn)識到藥品GMP是全面質(zhì)量管理發(fā)展到標(biāo)準(zhǔn)化時(shí)代的產(chǎn)物,只有實(shí)施好藥品GMP才可以最終提高產(chǎn)品質(zhì)量。而有些企業(yè)則認(rèn)為只要通過了《新修訂GMP》認(rèn)證,企業(yè)的質(zhì)量管理水平就好了,產(chǎn)品質(zhì)量也沒有問題了,開始對自己質(zhì)量管理水平產(chǎn)生盲目自信,從而放松對產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控,這就要求監(jiān)管部門加大日常監(jiān)管力度,保證《新修訂GMP》實(shí)施的常態(tài)化。

    為了保證藥品的安全性和有效性,各市州縣食品藥品監(jiān)管部門,應(yīng)加大對企業(yè)認(rèn)證缺陷整改的督促檢查力度。對于第一次認(rèn)證的企業(yè)(或新建車間)由于生產(chǎn)時(shí)間不長,現(xiàn)場檢查時(shí)暴露的問題不明顯,這些企業(yè)(或車間)應(yīng)作為跟蹤檢查的重點(diǎn)。同時(shí)各地要高度重視中藥提取委托加工和部分項(xiàng)目委托檢驗(yàn)的監(jiān)督管理問題。中藥提取委托加工的企業(yè)和部分項(xiàng)目委托檢驗(yàn)的企業(yè)也應(yīng)作為跟蹤檢查的重點(diǎn)。

    2.4 采取措施加大對企業(yè)實(shí)施《新修訂GMP》認(rèn)證的政策支持

    2.4.1 支持企業(yè)實(shí)施《新修訂GMP》改造項(xiàng)目 按照四部委《關(guān)于加快實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級有關(guān)問題的通知》要求,對符合技術(shù)改造專項(xiàng)資金項(xiàng)目、中小企業(yè)發(fā)展專項(xiàng)資金項(xiàng)目或戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)資金項(xiàng)目申報(bào)條件的企業(yè),湖北省相關(guān)職能部門應(yīng)按照各自職責(zé)分工優(yōu)先給予政策和資金的支持,以解決《新修訂GMP》改造項(xiàng)目資金不足的問題。

    2.4.2 搭建企業(yè)和金融機(jī)構(gòu)之間的對接平臺 藥品企業(yè)所在地政府和部門要積極創(chuàng)造條件搭建金融機(jī)構(gòu)和藥品生產(chǎn)企業(yè)對接平臺,方便金融機(jī)構(gòu)為企業(yè)實(shí)施《新修訂GMP》改造項(xiàng)目及時(shí)提供融資服務(wù)。同時(shí),醫(yī)藥企業(yè)要充分運(yùn)用資本市場融資,切實(shí)解決融資難的問題。

    2.4.3 充分發(fā)揮價(jià)格杠桿作用 調(diào)研顯示,藥品生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施《新修訂GMP》認(rèn)證中都相應(yīng)投入了大筆的資金,無疑增加了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。因此建議對通過《新修訂GMP》認(rèn)證的企業(yè)給予政策支持。也可以給予適當(dāng)?shù)莫剟?。例如在藥品集中采購中將生產(chǎn)企業(yè)是否通過《新修訂GMP》認(rèn)證作為質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)的重要指標(biāo),在定價(jià)中給以政策傾斜,并要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先從通過《新修訂GMP》認(rèn)證的企業(yè)采購藥品。

    DOI 10.3870/yydb.2014.04.044

    R951

    C

    1004-0781(2014)04-0547-03

    2013-09-20

    2013-11-22

    曹秀榮(1972-),女,天津人,高級工程師,學(xué)士,研究方向:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證。電話:027-87111613,E-mail:378527878@qq.com。

    邱博(1986-),男,湖北孝感人,助理工程師,學(xué)士,研究方向:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證。電話:027-87111613,E-mail:18447516@qq.com。

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