碘造影劑腎病的發(fā)病機(jī)制及防治進(jìn)展*

段紹斌，劉娜，劉改靈，徐俊

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科、中南大學(xué)腎病研究所湘雅二醫(yī)院腎干細(xì)胞研究室、湖南省腎臟疾病血液凈化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長沙 410011)

·特約稿·

碘造影劑腎病的發(fā)病機(jī)制及防治進(jìn)展*

段紹斌，劉娜，劉改靈，徐俊

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科、中南大學(xué)腎病研究所湘雅二醫(yī)院腎干細(xì)胞研究室、湖南省腎臟疾病血液凈化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長沙 410011)

碘造影劑腎病是X線造影劑使用后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,發(fā)病機(jī)制尚不清楚,大部分學(xué)者認(rèn)為其主要與腎缺血、造影劑的直接腎毒性及氧化應(yīng)激等有關(guān),目前缺乏有效的防治方法。該文綜述了碘造影劑腎病的發(fā)病機(jī)制及防治的最新進(jìn)展。

造影劑；腎病,造影劑；損傷,腎,急性

[編者按]隨著CT增強(qiáng)檢查、動(dòng)脈造影和動(dòng)脈介入治療等影像學(xué)診斷及治療的快速發(fā)展和廣泛應(yīng)用,對比劑在臨床心血管介入中心和放射科的應(yīng)用越來越多。在全球高血壓、糖尿病發(fā)病率不斷攀升和人口日益老齡化背景下,對比劑腎病發(fā)生率顯著升高。為了指導(dǎo)臨床科學(xué)使用對比劑,加強(qiáng)臨床對對比劑腎病的防范意識(shí),本刊邀請多年從事心血管介入治療工作的郭小梅教授撰寫了“對比劑腎病的現(xiàn)代防治”,并已刊登在《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》2013年第8期第979～981頁。本期邀請段紹斌教授等撰寫“碘造影劑腎病的發(fā)病機(jī)制及防治進(jìn)展”,以饗讀者。同時(shí)我們熱忱歡迎廣大讀者、作者積極參與對比劑的合理使用和對比劑腎病的防范研究,以及對比劑腎病典型病例的討論,并踴躍投稿。

隨著CT增強(qiáng)檢查、動(dòng)脈造影和動(dòng)脈介入治療等影像學(xué)診斷和治療的快速發(fā)展,造影劑腎病(contrastinduced nephropathy,CIN)已成為院內(nèi)獲得性急性腎損傷的第三大病因,發(fā)病率僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物,約占全部病例的11%[1-3]。在多個(gè)高危因素同時(shí)并存的人群中,其發(fā)病率高達(dá)50%[4]；CIN一旦發(fā)生,不但增加患者病死率,還增加其他疾病的發(fā)生率,延長住院時(shí)間,增加患者的治療費(fèi)用。目前CIN發(fā)病機(jī)制尚不清楚,等滲和低滲造影劑腎毒性評(píng)價(jià)尚有爭議,除水化療法外,指南尚未推薦確切有效的藥物預(yù)防CIN[5-6]。CIN已經(jīng)成為放射學(xué)家、心臟病學(xué)家和腎臟病學(xué)家共同關(guān)注的問題。因此,研究CIN的發(fā)病機(jī)制及預(yù)防措施具有重要的科學(xué)價(jià)值。筆者就碘CIN的發(fā)病機(jī)制及防治做一綜述。

1 CIN的定義及特征

碘造影劑又稱對比劑,根據(jù)滲透壓分為高滲對比劑、等滲對比劑、低滲對比劑。高滲對比劑以泛影葡胺、碘酞酸鹽為代表,為離子型單體,其滲透壓為血漿滲透壓的5～8倍。低滲對比劑又可分為離子型和非離子型對比劑,前者以碘海醇、碘普羅胺、碘帕醇為代表,后者以碘克酸為代表,其滲透壓為1 344～2 385 kPa；等滲對比劑以碘克沙醇(威視派克)為代表,為非離子型二聚體,其滲透壓與血漿滲透壓相同,滲透壓為748 kPa。2011年歐洲泌尿生殖放射協(xié)會(huì)(European Society of Urogenital Radiology,ESUR)造影劑安全委員會(huì)將造影劑腎病定義為:排除其他原因的情況下,血管內(nèi)使用造影劑3 d內(nèi)出現(xiàn)的腎功能損害(血清肌酐值較基礎(chǔ)值升高＞25%或增加44 μmol·L-1)[5]。而2012年《改善全球腎臟病預(yù)后指南》(Kidney Disease:Improving Global Outcomes, KDIGO)將造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury,CI-AKI)定義為:48 h內(nèi)血肌酐值較基礎(chǔ)值增加26.5 μmol·L-1或升高至基線值的1.5倍以上(當(dāng)基線已知或推測該項(xiàng)改變發(fā)生在過去1周以內(nèi))或尿量＜0.5 mL·kg-1·h-1持續(xù)6 h以上[6]。其特點(diǎn)為將造影劑腎病分為Ⅲ級(jí),診斷時(shí)間為48 h～7 d。

2 CIN的發(fā)病機(jī)制

CIN的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,目前的指南及專家共識(shí)認(rèn)為其主要與腎缺血、造影劑的直接腎毒性及氧化應(yīng)激等有關(guān)[3,7-10]。

2.1 腎髓質(zhì)缺血缺氧 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)靜脈注射造影劑后腎血管出現(xiàn)短暫的擴(kuò)張,隨后腎臟血管,尤其是腎髓質(zhì)部位血管出現(xiàn)強(qiáng)烈收縮,即所謂的“雙相效應(yīng)”[9]。腎血管短暫舒張與腎皮質(zhì)的“竊血作用”有關(guān),即血流從本就相對缺氧的腎髓質(zhì)分流向腎皮質(zhì)。導(dǎo)致腎臟血管持續(xù)收縮的原因可能是由于縮血管因子(如腺苷、內(nèi)皮素)在注射造影劑后顯著升高,而一氧化氮、前列腺素等血管舒張因子的表達(dá)和釋放顯著減少,導(dǎo)致腎臟血液灌流不足。腎血管持續(xù)收縮導(dǎo)致腎臟處于缺血缺氧狀態(tài),同時(shí)引起腎血流重新分配,血流從腎髓質(zhì)流向腎皮質(zhì),加重了腎髓質(zhì)缺血缺氧。此外,由于造影劑的滲透性利尿作用,使得外髓質(zhì)部鈉的吸收及運(yùn)送增加,腎髓質(zhì)代謝負(fù)擔(dān)加重,更加劇了腎髓質(zhì)缺血缺氧性損傷。

2.2 碘造影劑對腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性 幾乎所有含碘造影劑對腎小管上皮細(xì)胞均可產(chǎn)生直接的化學(xué)毒性,病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為上皮細(xì)胞空泡樣變性,其損傷機(jī)制為造影劑破壞腎小管細(xì)胞線粒體膜的完整,干擾細(xì)胞的氧化代謝,鈣離子重新分布等。碘造影劑對腎小管上皮細(xì)胞的毒性不僅與碘的劑量有關(guān)而且與碘的作用時(shí)間有關(guān)[11]。另一方面,臨床研究也證實(shí),CIN時(shí)尿液中N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶[12-13]、白細(xì)胞介素18[14-15]、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白[16]、腎臟損傷分子1[17-18]等腎小管損傷標(biāo)志物明顯增多。另外,腎小管直接毒性還可導(dǎo)致滲透性利尿和腎性貧血；尿酸的沉積和Tamm-Horsfall蛋白堵塞腎小管從而加重腎組織損傷。

2.3 氧化應(yīng)激 大量研究已證實(shí)造影劑可通過多種途徑生成較多的活性氧(reactive oxygen species, ROS),從而增強(qiáng)氧化應(yīng)激。ROS在CIN發(fā)病機(jī)制中的作用受到廣泛重視。本課題組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大鼠腎組織勻漿氧化應(yīng)激指標(biāo)丙二醛、黃嘌呤氧化酶活性顯著增加,抗氧化指標(biāo)超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶明顯下降。丙二醛、黃嘌呤氧化酶的活性與造影劑所致的腎小管損傷分?jǐn)?shù)成顯著正相關(guān)。ROS還可作為細(xì)胞內(nèi)信使,活化SAPK/JNK、p38 MAPK等信號(hào)傳導(dǎo)通路間接導(dǎo)致細(xì)胞損傷。最新研究表明,氧化應(yīng)激也可通過線粒體途徑介導(dǎo)對比劑誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡[8-9,19-21]。

2.4 碘造影劑的滲透壓和黏度 大部分學(xué)者認(rèn)為造影劑的滲透負(fù)荷是導(dǎo)致造影劑不良反應(yīng)和CIN發(fā)生的重要因素；低滲或等滲造影劑的臨床應(yīng)用較高滲造影劑更為安全,特別對于并發(fā)有CIN高危因素的患者[5-6]。然而關(guān)于等滲和低滲造影劑的比較,目前尚有爭議。ASPELIN等[22]的NEPHRIC實(shí)驗(yàn)中對動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用碘海醇和碘克沙醇的129例慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)和糖尿病患者進(jìn)行了比較,結(jié)果表明低滲造影劑(碘海醇)組CIN發(fā)生率(26%)顯著高于等滲造影劑(碘克沙醇)組CIN發(fā)生率(3%)。JO等[23]的RECOVER實(shí)驗(yàn)中,對275例CKD患者進(jìn)行了評(píng)估,結(jié)果顯示在相同的亞組(例如糖尿病腎病的患者)中碘克沙醇的腎毒性明顯小于碘克酸的腎毒性。但是GUL等[24]對275例接受冠狀動(dòng)脈造影檢查的患者進(jìn)行的研究表明碘克沙醇的使用并不優(yōu)于碘帕醇。從生理學(xué)的角度對等滲和低滲對比劑腎毒性的爭議解釋:腎實(shí)質(zhì)內(nèi)容易發(fā)生CIN的區(qū)域滲透壓1 031～1 547 kPa與血液的滲透壓748 kPa并不相等。低滲造影劑相對于血漿為高滲,但在腎臟中卻相當(dāng)于等滲或稍高滲,可以使腎小管的重吸收減少,并產(chǎn)生利尿作用,使造影劑在腎小管內(nèi)得到稀釋,某種程度上保護(hù)了腎小管[9]。反之等滲造影劑相對于血漿是等滲的,但卻低于腎實(shí)質(zhì)內(nèi)的滲透壓,導(dǎo)致腎小管的重吸收加重,使得腎小管中的造影劑變得非常黏稠,甚至堵塞腎小管,反而加重腎小管損傷[25]。另一方面,等滲造影劑雖然滲透壓相比其他類型造影劑較低,但它具有很高的黏度。造影劑的高黏滯度可減慢腎血管血流速度,延長造影劑的腎臟滯留時(shí)間,加劇腎缺血損傷。造影劑的這種黏滯度作用在腎小管中更為明顯,不僅延長了腎小管直接毒性的作用時(shí)間,同時(shí)增加了腎小管堵塞的可能性[26]。本課題組的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在高膽固醇血癥環(huán)境下,高滲造影劑腎毒性明顯高于等滲和低滲造影劑,而等滲和低滲造影劑的腎毒性無明顯差異[27]。

綜上所述,碘造影劑滲透壓和黏度參與CIN的發(fā)病機(jī)制,建議高?；颊咴煊皺z查時(shí)盡量選擇等滲或低滲對比劑。

2.5 其他 其他因素如細(xì)胞內(nèi)鈣超載、免疫機(jī)制等也可能參與CIN的發(fā)病過程[9]。

3 預(yù)防策略

當(dāng)高危人群需要行CT增強(qiáng)檢查、動(dòng)脈造影和動(dòng)脈介入治療等影像學(xué)診斷和治療時(shí),首先明確有無檢查的臨床必要性以及是否有其他不需要應(yīng)用碘對比劑檢查的替代方法。如果必需使用碘對比劑行相關(guān)檢查,應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施。

3.1 對介入診療的患者進(jìn)行CIN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,及早發(fā)現(xiàn)高危人群 首先評(píng)估患者是否存在如下危險(xiǎn)因素如:年齡＞70歲、CKD患者腎小球?yàn)V過率＜60 mL·min-1·(1.73 m2)-1、心力衰竭Ⅲ或Ⅳ級(jí)(NYHA分級(jí)法)、急性心肌梗死(24 h內(nèi))、糖尿病、低血容量、腎毒性藥物的使用,不明原因的急性腎衰竭、球囊反搏、貧血等,然后評(píng)估高?；颊甙l(fā)生對比劑腎病的可能概率。HUNG等[28]研究者建立經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)患者的危險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型,若危險(xiǎn)因素積分≥16分,則PCI時(shí)CIN的發(fā)生率高達(dá)57.3%,血液透析風(fēng)險(xiǎn)為12.6%。糖尿病患者冠狀動(dòng)脈造影時(shí),對比劑劑量/腎小球?yàn)V過率之值＞3.1,是CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]。

3.2 水化療法 水化療法因其有效且易操作性而成為目前廣泛接受和應(yīng)用的的預(yù)防CIN的方案。水化可通過補(bǔ)充血容量來增加腎血流量和改善腎臟灌注,稀釋造影劑濃度,降低腎素-血管緊張肽系統(tǒng)的活性,抑制抗利尿激素的分泌,減輕造影劑引起的血流動(dòng)力學(xué)的變化,從而減少造影劑滯留腎臟的時(shí)間；同時(shí),有效的水化性利尿?qū)е履I內(nèi)前列腺環(huán)素的產(chǎn)生增加,可引起腎髓質(zhì)相應(yīng)區(qū)域血管舒張,發(fā)揮神經(jīng)激素的有益效應(yīng)。另外,碳酸氫鈉可堿化尿液、減少自由基的產(chǎn)生、清除活性氧、增加尿量,從而降低CIN的發(fā)生率。《ESUR指南》[5]和《KDIGO指南》[6]推薦使用下列方法來預(yù)防對比劑腎病:等滲氯化鈉或碳酸氫鈉擴(kuò)容(1A),口服N-乙酰半胱氨酸和靜脈輸?shù)葷B的晶體溶液擴(kuò)容(2D)；不推薦使用口服擴(kuò)容預(yù)防對比劑腎病(1C)。如果使用0.9%氯化鈉溶液化,推薦造影前后6 h持續(xù)以1.0～1.5 mL·kg-1·h-1的速度靜脈補(bǔ)液。

3.3 血液凈化和CIN的預(yù)防 碘造影劑使用后立即行血液透析可以清除體內(nèi)造影劑,但不能預(yù)防CIN的發(fā)生,因此《KDIGO指南》不建議使用血液透析或血液濾過清除造影劑來預(yù)防CIN的發(fā)生?！禘SUR指南》不推薦血液透析預(yù)防CIN,但極高?；颊?CKD5期和ICU患者)使用對比劑后可以采用血液濾過來預(yù)防CIN[5-6]。

3.4 正確選擇對比劑 首先選擇對比劑的種類:《ESUR指南》和《KDIGO指南》均提示高?；颊哐茉煊皺z查時(shí),建議選擇等滲或低滲對比劑[5-6]；而《德國國家醫(yī)療指南》、2010年《德國腎動(dòng)脈狹窄診斷指南》、2007年匈牙利腎臟學(xué)會(huì)、2007年美國腎臟基金會(huì)(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative,K/DOQI)、2004年挪威腎臟學(xué)會(huì)、2004年德國心臟學(xué)會(huì)、2004年法國放射學(xué)會(huì)在高?；颊咧兄苯油扑]使用等滲對比劑。其次選擇對比劑劑量:目前研究認(rèn)為沒有絕對安全的對比劑劑量,對于所有患者均應(yīng)選對比劑最小劑量用于臨床診斷；推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量以對比劑含量(碘1 g)適合于(或等同于)估計(jì)腎小球?yàn)V過率1 mL·min-1,或?qū)Ρ葎┤萘?肌酐清除率比值＜3.7。最后,選擇對比劑的應(yīng)用時(shí)間,對比劑應(yīng)用間隔時(shí)間為2周,如果不能間隔2周時(shí)間,應(yīng)在臨床允許的情況下盡可能延長間隔時(shí)間。

4 結(jié)束語

CIN是介入診療應(yīng)用對比劑后發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,增加晚期心血管事件、死亡及透析的風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無有效的治療方法,關(guān)鍵在于預(yù)防。因此,研究CIN的發(fā)病機(jī)制,尋找有效的造影劑腎病的預(yù)防方法,盡可能減少CIN的發(fā)生,對臨床實(shí)踐具有重要的指導(dǎo)意義。

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DOI 10.3870/yydb.2014.04.001

R981.1;R256.5

A

1004-0781(2014)04-0415-04

2013-06-13

2013-09-02

*湖南省科學(xué)技術(shù)廳科技攻關(guān)資助項(xiàng)目(2010FJ6008)；湖南省發(fā)展和改革委員會(huì)資助項(xiàng)目(2012-1493)

段紹斌(1966-),男,湖南新化人,教授,博士,研究方向:急性腎損傷、慢性腎臟病、干細(xì)胞移植治療腎臟疾病的基礎(chǔ)和臨床研究。電話:0731-85295000,E-mail：duansb528@hotmail.com。