糖皮質(zhì)激素降階梯聯(lián)合抗病毒治療對(duì)早期乙型重癥肝炎的阻斷效果及安全性分析

張春蕾，王丹茜，殷 亮，余佳麗，江志珍，聶建輝

（武警江西總隊(duì)醫(yī)院感染科，南昌330030）

重型肝炎是由肝炎病毒感染等原因引起的肝功能衰竭，雖然有人工肝、內(nèi)科綜合治療、肝臟移植等治療措施，但病死率依舊居高不下[1-2]。我國(guó)乙型肝炎病毒（HBV）引起的重型肝炎呈逐年上升趨勢(shì)，如何降低重型乙型肝炎病死率、改善預(yù)后是肝病治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。重型肝炎早期超強(qiáng)免疫反應(yīng)在肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，與患者的預(yù)后密切相關(guān)。糖皮質(zhì)激素治療重型肝炎存在較大爭(zhēng)議，大劑量沖擊治療可能誘發(fā)出血、感染、甚至增加病毒復(fù)制，而小劑量可能無(wú)法抑制肝細(xì)胞進(jìn)行性壞死。筆者采用糖皮質(zhì)激素降階梯聯(lián)合抗病毒治療早期重癥乙型肝炎取得了一定的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年10月至2013年10月在本科住院治療的早期重癥乙型肝炎患者49例，其中男31例，女18例，年齡20～65歲，平均（39.5±10.6）歲，無(wú)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌證。將入選患者分為觀察組（n＝24）和對(duì)照組（n＝25）。入選患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且符合下列條件：（1）血清 HbsAg陽(yáng)性半年以上，PCR檢測(cè) HBV DNA定量超過104copy／mL，68μmol／L＜總膽紅素（TBIL）＜171.1μmol／L和（或）TBIL每日上升大于17 mmol／L，入院前未采用核苷（酸）類似物等藥物抗病毒治療，無(wú)其他肝炎病毒的重疊感染；（2）有明顯的肝炎癥狀，包括乏力、納差、尿黃、腹脹等，未合并消化道潰瘍、出血、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥，尚未出現(xiàn)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等細(xì)菌感染，B超提示未見大量腹腔積液。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)支持、護(hù)肝、退黃、拉米夫定、清蛋白等綜合治療；觀察組在常規(guī)抗病毒治療基礎(chǔ)上聯(lián)合糖皮質(zhì)激素降階梯治療，1～3d氫化可的松150～200mg靜脈滴注，以后每3天減少50mg，療程共9d。

1.2.2 研究方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 隨訪1個(gè)月，分別記錄治療前后臨床轉(zhuǎn)歸及相關(guān)指標(biāo)的變化，包括實(shí)驗(yàn)室檢查、治療期間病死率及感染、腹腔積液、肝性腦病、肝衰竭等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括TBIL、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA），臨床癥狀改善包括消化道及黃疸，分別記錄其消退的平均時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組治療期間自動(dòng)出院1例，死亡4例，對(duì)照組死亡8例，病死率分別為16.7%和32.0%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），將上述病例予以剔除。觀察組4例肺部感染，1例自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎；對(duì)照組2例肺部感染，3例細(xì)菌性腹膜炎；兩組患者感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組均無(wú)上消化道大出血病例。觀察組消化道癥狀改善平均為（2.6±0.4）d，黃疸消退平均為（29.2±10.9）d；對(duì)照組分別為（7.6±1.8）d和（58.3±12.5）d，觀察組消化道改善，黃疸消退時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后肝功能及PT的比較 兩組存活患者治療前TBIL、ALT、PT、PTA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)治療1個(gè)月后，兩組患者的TBIL、ALT、PT及PTA均較治療前顯著改善（P＜0.05），并且觀察組上述指標(biāo)的改善顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前及1個(gè)月后肝功能及PT的比較（±s）

表1 兩組患者治療前及1個(gè)月后肝功能及PT的比較（±s）

＊P＜0.05，與治療前比較；＃P＜0.05，與對(duì)照組比較。

組別 TBIL（μmol／L） ALT（U／L） PT（s） PTA（%）觀察組（n＝24）治療前 362.8±110.2 251.1±57.2 18.0±3.6 26.9±10.3治療后 92.3±59.4＊＃ 85.1±22.8＊＃ 13.5±2.7＊＃ 56.2±10.8＊＃對(duì)照組（n＝25）治療前 381.2±99.4 258.1±60.9 18.2±3.4 27.1±9.5治療后 213.7±92.5＊ 172.5±89.4＊ 15.9±3.0＊ 39.6±12.8＊

2.3 兩組患者治療前后HBV DNA水平的變化 兩組存活患者治療后HBV DNA均較治療前顯著降低（P＜0.05），但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組轉(zhuǎn)陰率為85.7%（12／14），對(duì)照組為84.6%（11／13），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后HBV DNA水平的變化（±s，log10copy／mL）

表2 兩組患者治療前后HBV DNA水平的變化（±s，log10copy／mL）

組別 n 治療前 治療后觀察組24 6.9±1.6 3.1±1.4對(duì)照組25 6.7±1.4 3.0±1.3

3 討 論

重型乙型肝炎是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，包括HBV、內(nèi)毒素、細(xì)胞免疫和炎性因子等因素的共同作用，可分為免疫損傷、肝細(xì)胞缺血缺氧、內(nèi)毒素血癥的3個(gè)方面嚴(yán)重?fù)p傷。葉一農(nóng)等[3]認(rèn)為，乙型重型肝炎的病理過程分為4個(gè)時(shí)相，即以機(jī)體免疫損傷為主的上升前期，而后轉(zhuǎn)為上升期、平臺(tái)期和恢復(fù)期。本研究認(rèn)為，早期重癥肝炎患者多為上升前期和上升期，病理過程以免疫損傷和肝細(xì)胞缺血缺氧為主，而在中后期階段，如平臺(tái)期和恢復(fù)期早期，機(jī)體為免疫抑制狀態(tài)，主要由內(nèi)毒素血癥引起肝細(xì)胞損傷[4]。根據(jù)重型肝炎的病理過程和時(shí)相變化，筆者制定糖皮質(zhì)激素降階梯聯(lián)合抗病毒治療早期重型肝炎，在重型肝炎免疫損傷上升期、平臺(tái)期通過大劑量糖皮質(zhì)激素予以免疫抑制，而后在平臺(tái)期、恢復(fù)期逐漸降低激素用量，以避免中后期發(fā)生嚴(yán)重的感染等并發(fā)癥。

觀察組病死率顯著低于對(duì)照組，并且消化道癥狀改善時(shí)間，黃疸消退時(shí)間也均短于對(duì)照組，其機(jī)制在于：（1）大劑量糖皮質(zhì)激素可抑制早期重型肝炎的免疫反應(yīng)，避免炎性因子大量釋放，降低毛細(xì)血管通透性，減少膽栓形成，從而迅速消退黃疸，改善患者的消化道癥狀[5]。對(duì)比兩組患者治療后肝功能、TBIL、PT和PTA等指標(biāo)，觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步說明糖皮質(zhì)激素降階梯治療可阻止或延緩早期重型肝炎患者體內(nèi)過強(qiáng)細(xì)胞免疫，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜[6]，使肝功能、TBIL等指標(biāo)短期內(nèi)更快恢復(fù)。陳從新等[7]認(rèn)為，早期使用糖皮質(zhì)激素治療重度肝炎，可阻斷肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死。本研究采用糖皮質(zhì)激素降階梯治療，患者重癥肝炎癥狀在短時(shí)間內(nèi)得到控制，阻斷了肝衰竭的發(fā)展，為肝細(xì)胞的再生及進(jìn)一步治療贏得了寶貴的時(shí)間，在一定程度上降低了病死率，與其他報(bào)道相符[8-9]。

長(zhǎng)期、大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素易引起感染、出血，而且口服地塞米松易引起中樞神經(jīng)興奮性，影響睡眠質(zhì)量。基于上述原因，筆者采用半衰期較短氫化可的松靜脈注射，實(shí)施為期9d的降階梯治療，觀察組中未出現(xiàn)失眠現(xiàn)象，也不會(huì)增加感染和出血的發(fā)生率。既往研究發(fā)現(xiàn)，重癥肝炎應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療可增加乙型肝炎復(fù)發(fā)或加重的風(fēng)險(xiǎn)，使病情迅速發(fā)展，增加了病死率[10-11]。譚林等[12]發(fā)現(xiàn)，重型乙型肝炎早期應(yīng)用拉米夫定、恩替卡韋等藥物可快速抑制HBV復(fù)制，防止免疫抑制狀態(tài)下病毒再激活。本研究中聯(lián)合抗病毒治療，降低了應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起HBV復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)，兩組患者的HBV DNA均較治療前顯著降低，而且治療后兩組患者的HBV DNA復(fù)制水平、轉(zhuǎn)陰率無(wú)明顯差異，說明糖皮質(zhì)激素降階梯治療不會(huì)影響抗病毒藥物的臨床效果，降階梯治療中逐步減少糖皮質(zhì)激素使用量也可避免重癥乙型肝炎患者的免疫功能反彈引起的肝功能損害。

綜上所述，本研究在抗病毒、護(hù)肝等綜合治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合糖皮質(zhì)激素降階梯治療早期重癥肝炎是一種有效、安全的方法，即可阻斷重型肝炎發(fā)展過程，縮短臨床癥狀持續(xù)時(shí)間，降低患者病死率，而且不會(huì)增加病毒復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)，臨床使用安全性較高。

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