氫嗎啡酮的臨床應(yīng)用

簡文亭,簡道林,馬會改

(1.湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院麻醉科,宜昌 443001；2.三峽大學(xué)仁和醫(yī)院麻醉科,宜昌 443002；3.湖北省宜昌市第一人民醫(yī)院,宜昌 443000)

氫嗎啡酮的臨床應(yīng)用

簡文亭1,簡道林2,馬會改3

(1.湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院麻醉科,宜昌 443001；2.三峽大學(xué)仁和醫(yī)院麻醉科,宜昌 443002；3.湖北省宜昌市第一人民醫(yī)院,宜昌 443000)

氫嗎啡酮是一種半合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥,作為嗎啡的替代用藥,在國外已被廣泛地用于圍手術(shù)期的鎮(zhèn)痛、急慢性疼痛、癌性疼痛等的治療。該文概述了氫嗎啡酮的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等。

氫嗎啡酮;藥理作用;臨床應(yīng)用

氫嗎啡酮是一種半合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥,主要作用于阿片μ受體,并在較小程度上作用于δ受體, 1921年在德國合成,1926年被應(yīng)用于臨床。氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的5～8倍,起效快,主要代謝產(chǎn)物無活性,不良反應(yīng)少于嗎啡[1],適合用于急慢性疼痛以及癌癥疼痛的治療,臨床應(yīng)用安全有效。

1 藥理作用特點

氫嗎啡酮劑型較多,可通過肌內(nèi)注射、靜脈注射、口服、皮下注射、硬膜外注射等方式給藥,其中前4種給藥方式的起效時間分別為15,10～15,30,15 min；達峰值時間分別為30～60,15～30,90～120,30～90 min。作用維持時間(僅對非耐受患者)分別為4～5,2～3,4,4 h。

氫嗎啡酮口服制劑在小腸上部被吸收,由肝臟代謝,腎臟排泄。主要代謝生成氫嗎啡酮-3-葡糖苷酸(H3G)、雙氫異嗎啡-葡糖苷酸[2]和不經(jīng)過腎臟消除的有活性的產(chǎn)物(如6-葡糖苷酸代謝物)。研究發(fā)現(xiàn), H3G具有神經(jīng)興奮作用,主要表現(xiàn)包括肌陣攣、強直陣攣性抽搐、觸摸誘發(fā)情緒激動等[3-4]。

氫嗎啡酮和嗎啡的理化性質(zhì)相近,兩者口服生物利用度分別為50%和30%,對μ-阿片受體親和力指數(shù)分別為0.6和1.2 nmol,對δ-阿片受體親和力指數(shù)分別為0.0和68.5 nmol,對κ-阿片受體親和力指數(shù)分別為55和26 nmol[1]。

2 臨床鎮(zhèn)痛應(yīng)用

2.1 硬膜外鎮(zhèn)痛 SINATRA等[5]將90例接受腹部手術(shù)的患者隨機分成兩組:治療組手術(shù)前靜脈推注氫嗎啡酮0.5～1.0 mg,手術(shù)中持續(xù)性硬膜外鎮(zhèn)痛(continuousepiduralanalgesia,CEA,氫嗎啡酮10 μg·mL-1+0.03%布比卡因),速度為8～12 mL·h-1。手術(shù)后患者在麻醉后監(jiān)測治療室(postanesthesia intensive care unit,PICU)進行自控硬膜外鎮(zhèn)痛(patient controlled epidural analgesia,PCEA)。對照組在傷口縫合時靜脈推注氫嗎啡酮0.5～1.0 mg,手術(shù)后在PICU進行CEA+PCEA,兩組都接受異氟烷和靜脈注射芬太尼來維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定。結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療組芬太尼用量(165.0±14.5)μg,對照組(316.7±177.0)μg,前者用量明顯減少。治療組使用異氟烷平均容積比對照組少(P＜0.05)；患者中血液動力學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)優(yōu)秀的比例分別為93.4%,80.0%。手術(shù)中應(yīng)用氫嗎啡酮提供了有效的輔助麻醉作用,實現(xiàn)了圍手術(shù)期的良好過渡,減少了其他麻醉藥的用量,血流動力學(xué)更加穩(wěn)定,優(yōu)越的疼痛控制效果使PICU的停留時間縮短,疼痛強度減輕,惡心發(fā)生減少[5]。

2010年,LIU等[6]前瞻性地觀察了3 736例骨科手術(shù)的患者接受布比卡因聯(lián)合氫嗎啡酮進行PCEA的效果。患者使用腰椎硬膜外自控鎮(zhèn)痛,椎管內(nèi)麻醉用0.06%布比卡因聯(lián)合10 μg·mL-1氫嗎啡酮。初始設(shè)置推注劑量為4 mL,鎖定時間為10 min,背景輸注速度4 mL·h-1。允許患者口服鎮(zhèn)痛藥美洛昔康作為輔助鎮(zhèn)痛藥,常規(guī)管理。大部分患者不良反應(yīng)輕微,30%患者發(fā)生惡心,沒有發(fā)生硬膜外血腫或膿腫,PCEA持續(xù)時間中位數(shù)為27 h。總體來看,氫嗎啡酮聯(lián)合布比卡因用于骨科患者PCEA表現(xiàn)出良好的安全性和有效性。

2.2 靜脈鎮(zhèn)痛 氫嗎啡酮通過靜脈給藥的方式,在15～30 min內(nèi)達到峰值濃度,治療急性疼痛快速有效。2006年的一項研究表明,在急診科的劇烈疼痛患者,靜脈注射氫嗎啡酮0.015 mg·kg-1替代嗎啡0.1 mg·kg-1,是一個可行的替代治療方法,而且皮膚瘙癢的不良反應(yīng)很少[7]。

CHANG等[8-9]將350例急診科患者隨機分成兩組,每組175例,治療組靜脈注射氫嗎啡酮2 mg,對照組靜脈注射嗎啡14 mg(按等效鎮(zhèn)痛比氫嗎啡酮∶嗎啡=1∶7)。評估療效和安全性發(fā)現(xiàn),前者明顯減輕患者的急性劇烈疼痛。CHANG等[10]的其他研究表明,急診科急性疼痛的患者使用兩種鎮(zhèn)痛方案:①一次性靜脈推注氫嗎啡酮2 mg；②先靜脈滴注1 mg,15 min后,再根據(jù)患者鎮(zhèn)痛效果考慮是否再給1 mg。通過比較發(fā)現(xiàn),這兩種方案具有相同的安全性和有效性,但是后者能達到更滿意的鎮(zhèn)痛效果。對于急診科急性嚴重疼痛患者,可以優(yōu)先考慮在第1小時內(nèi)使用第2種方案[11]。

WRIGHT等[4]將1 004例患者隨機分成靜脈氫嗎啡酮組(494例)和靜脈嗎啡組(510例),發(fā)現(xiàn)氫嗎啡酮對急性疼痛的鎮(zhèn)痛作用明顯優(yōu)于嗎啡,但是二者對慢性疼痛的治療效果沒有明顯區(qū)別,不良反應(yīng)(惡心、嘔吐)的發(fā)生率沒有明顯區(qū)別。

2.3 鼻內(nèi)鎮(zhèn)痛 一項多中心、開放標記的隨機對照臨床試驗使用鹽酸氫嗎啡酮噴霧劑治療外傷引起的急性疼痛,根據(jù)鼻內(nèi)用量將入選的113例患者分為5組,依次為2 mg(n=14)、4 mg(n=19)、6 mg(n=33)、8 mg (n=28)、10 mg(n=19),并對有效性和耐受性進行評估。大多數(shù)患者能夠在10～15 min內(nèi)實現(xiàn)初步疼痛緩解,在30 min時,疼痛強度降低了30%,在60 min時,疼痛強度減少了50%甚至更多；隨著時間的推移, 4～10 mg的用量效果明顯優(yōu)于2 mg,而2 mg為最低有效劑量,隨著劑量的增加不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、嗜睡等)的發(fā)生率也隨之增加,但均未發(fā)生嚴重的不良后果[12]。氫嗎啡酮鼻內(nèi)鎮(zhèn)痛用于急性創(chuàng)傷疼痛起效迅速,安全。

2.4 口服鎮(zhèn)痛

2.4.1 癌性疼痛的治療 隨著口服滲透泵技術(shù)的應(yīng)用,氫嗎啡酮緩釋劑對癌癥疼痛起到了滿意的鎮(zhèn)痛效果。HANNA等[13]通過隨機雙盲對照臨床試驗比較了每天一次氫嗎啡酮口服滲透泵制劑(oral osmotic, OROS)和一天兩次嗎啡緩釋劑的安全性和有效性,200例癌癥患者被隨機分成兩組(各100例),分別接受上述制劑的氫嗎啡酮和嗎啡治療,整個治療分兩個階段,即開始的速釋劑和隨后的緩釋劑治療?；颊呓邮軞鋯岱韧籴屍瑒┲委?～9 d,12～108 mg·min-1,用藥頻率為每次4 h,硫酸嗎啡速釋片劑為60～540 mg·d-1,時間及頻率同前者；OROS氫嗎啡酮緩釋片劑治療10～15 d,劑量為12～96 mg·d-1,硫酸嗎啡控釋片劑60～520 mg·d-1,有效性通過簡明疼痛量表進行評估。結(jié)果表明氫嗎啡酮速釋片劑與硫酸嗎啡速釋片劑療效相當,但是二者緩釋片劑的療效表明氫嗎啡酮更有優(yōu)勢,尤其是在晚上優(yōu)勢更加明顯,這可能是因為其較長的作用時間。GARDNER等[14]認為每天一次OROS氫嗎啡酮具有安全性、有效性、減少搶救藥物的使用等優(yōu)點,這些優(yōu)點使爆發(fā)性疼痛減少,生活質(zhì)量(尤其是睡眠質(zhì)量)和患者的滿意度提高。給予慢性癌癥疼痛患者OROS氫嗎啡酮緩釋片劑每天1次,持續(xù)1年,然后評估安全性和有效性,研究結(jié)果表明,長期重復(fù)給藥,對持續(xù)性中、重度癌癥疼痛的長期治療效果較好[15]。

2.4.2 慢性疼痛的治療 HALE等[16]選擇459例有中、重度腰背痛并阿片耐受的患者,在治療期間通過OROS氫嗎啡酮進行劑量滴定/轉(zhuǎn)換(由嗎啡轉(zhuǎn)換成氫嗎啡酮,轉(zhuǎn)換率為5∶1),每天1次,每日平均劑量為OROS緩釋片劑37.5 mg,最低劑量為12 mg·d-1,最高劑量為48 mg·d-1。通過2～4周的轉(zhuǎn)換,達到穩(wěn)定劑量后,80%的患者疼痛得到明顯改善。

VANDENBOSSCHE等[17]評估了OROS緩釋片劑重復(fù)劑量穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)效應(yīng),22例患者都至少有一種合并用藥,86.4%的患者至少有兩種伴隨用藥,81.8%的患者至少有3種伴隨用藥,伴隨用藥主要為糖皮質(zhì)激素、抗抑郁藥、心血管藥物、維生素、抗組胺藥等。接受穩(wěn)定劑量嗎啡用藥的患者轉(zhuǎn)換成氫嗎啡酮緩釋劑的比例為5∶1,使用的標準劑量為16 mg,平均藥動學(xué)參數(shù)值(0～24 h的濃度-時間曲線面積,最大、最小、平均血漿濃度)分別為:AUC0～24=41.1 ng·h·mL-1；Cmax= 2.6 ng·mL-1；Cmin=1.1 ng·mL-1；Cavg=1.7 ng·mL-1?；颊咂骄弁磸姸仍诮o藥后2～21 h得到明顯改善。結(jié)果表明OROS緩釋片劑耐受性較好,作為一種強效鎮(zhèn)痛藥,可以合并其他藥物用于慢性疼痛患者。

RICHARZ等[18]將112例慢性疼痛患者隨機分為兩組,治療組給予OROS氫嗎啡酮緩釋片劑(每天1次,n=60),對照組給予羥考酮控釋劑(每天2次,n= 52),兩組疼痛控制保持長達1年,并評估安全性和有效性,結(jié)果兩組療效和安全性相近,總體耐受性均較好。更多的患者認為OROS這種攝入模式“非常方便”(35.0%比21.2%),提高了患者的治療依從性和減少了停藥復(fù)發(fā)的可能性。每天服用一次,也降低了整體用藥的負擔,這對于需合并數(shù)種用藥的慢性疼痛患者是特別重要的。長期的安全性、有效性和便利使得OROS氫嗎啡酮緩釋劑成為治療慢性疼痛的合理方案。

2.5 小兒手術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用 KARL等[19]比較嗎啡和氫嗎啡酮用于兒童手術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果,認為氫嗎啡酮可用于替代嗎啡手術(shù)后自控鎮(zhèn)痛,但并沒有發(fā)現(xiàn)患兒手術(shù)后鎮(zhèn)痛的不良反應(yīng)明顯減少。GOODARZI等[20]比較了硬膜外給予嗎啡、芬太尼、氫嗎啡酮用于兒童矯形外科手術(shù)后鎮(zhèn)痛的安全性與不良反應(yīng)。他們在手術(shù)后的30 h內(nèi)對各組呼吸效應(yīng)、惡心、嗜睡、尿潴留、瘙癢和視覺疼痛量表進行評估。嗎啡組每小時所給劑量為10 μg·kg-1,25%表現(xiàn)出呼吸抑制,氧飽和度＜90%,但芬太尼或氫嗎啡酮組每小時劑量均為1 μg·kg-1,沒有發(fā)生呼吸抑制。嗜睡在所有組都有發(fā)生,但是嗎啡組時間更長。各組之間惡心的發(fā)生率沒有顯著差異,但嗎啡組瘙癢更為嚴重和頻繁。嗎啡組尿潴留發(fā)病率高于其他組。氫嗎啡酮親水性比嗎啡小,硬膜外鎮(zhèn)痛效果相當,但是不良反應(yīng)更少,因此說明硬膜外給予氫嗎啡酮較嗎啡更適合用于小兒外科手術(shù)后鎮(zhèn)痛。

3 適應(yīng)證和禁忌證

氫嗎啡酮適用于緩解各種原因引起的中強度疼痛,如圍手術(shù)期中、重度疼痛的鎮(zhèn)痛,急性疼痛,慢性疼痛,腫瘤疼痛,臨終寬慰治療等,有時用于鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜。禁忌證:對氫嗎啡酮過敏者；患者有呼吸抑制癥狀而無搶救設(shè)施；支氣管哮喘；存在進展為胃腸道梗阻者,尤其是麻痹性腸梗阻。

4 注意事項

使用氫嗎啡酮時應(yīng)注意:①患者年齡、身體狀況、病史和對阿片藥物的敏感情況；②既往阿片藥物使用情況,包括:劑量、藥效強度、特點；③是否同時使用其他藥物；④患者疼痛的性質(zhì)和程度；⑤患者藥物濫用和依賴病史、家庭精神疾病史(抑郁癥)；⑥評估鎮(zhèn)痛和不良反應(yīng)。從未使用過阿片藥物的患者應(yīng)注意不要用高濃度的阿片藥物,皮下和肌內(nèi)注射起始劑量應(yīng)該為(1～2)mg/(2～3)h；靜脈注射的起始劑量(0.2～1.0)mg/(2～3)h,緩慢注射；肝、腎功能減退的患者,使用上述劑量的1/4～1/2。阿片類藥物耐受的患者如果沒有明顯的呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用,可以考慮使用較高濃度的氫嗎啡酮[21]。

5 不良反應(yīng)

最常報道的不良反應(yīng)為便秘、惡心、嘔吐、瘙癢等,這些作用都和劑量相關(guān)。和其他阿片類藥物相似,氫嗎啡酮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制作用,可引起鎮(zhèn)靜、嗜睡、抑郁、身體行為異常、興奮、驚恐、煩躁不安、頭暈。便秘、惡心、嘔吐發(fā)生率較其他不良反應(yīng)高,止吐藥酚噻嗪可抑制上述癥狀。部分患者可出現(xiàn)輸尿管痙攣、膀胱括約肌痙攣、尿潴留等。氫嗎啡酮直接作用于腦體呼吸中樞,也作用于控制呼吸頻率的中樞,并使呼吸不勻。若呼吸抑制嚴重可用鹽酸納洛酮緩解。其他不良反應(yīng)如瞳孔縮小、加強副交感神經(jīng)活動、腦髓液壓升高、膽汁壓升高、暫時性血糖過多等較少見[16,22-23]。

6 藥物相互作用

與普通麻醉藥、酚噻嗪、鎮(zhèn)靜藥、安眠藥、三環(huán)類抗抑郁藥或其他中樞神經(jīng)抑制藥(包括乙醇)同用會使中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制加強。故與上述藥物同用時應(yīng)減量。

7 結(jié)束語

在國外,氫嗎啡酮用于治療中重度疼痛如圍手術(shù)期中、重度疼痛、急慢性疼痛、癌癥性疼痛等取得了理想的效果。但目前國內(nèi)使用患者較少,缺乏相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)。盡管如此,氫嗎啡酮與嗎啡相比具有更好的鎮(zhèn)痛效果(尤其是在急性鎮(zhèn)痛方面),可作為治療中重度疼痛的有效方法。

[1] FELDEN L,WALTER C,HARDER S,et al.Comparative clinical effects of hydromorphone and morphine:a Metaanalysis[J].Br J Anaesth,2011,107(3):319-328.

[2] ZHENG M,MCERLANE K,ONG M.Hydromorphone metabolites:isolationandidentificationfrompooledurine samples of a cancer patient[J].Xenobiotica,2002,32 (5):427-439.

[3] WRIGHT A W,NOCENTE M L,SMITH M T.Hydromorphone-3-glucuronide:biochemical synthesis and preliminary pharmacological evaluation[J].Life Sci,1998,63(5): 401-411.

[4] WRIGHT A W,MATHER L E,SMITH M T.Hydromorphone-3-glucuronide:a more potent neuro-excitant than its structural analogue,morphine-3-glucuronide[J].Life Sci, 2001,69(4):409-420.

[5] SINATRA R,OCAMPO C,CHUNG K,et al.Continuous epiduralbupivacainehydromorphoneinfusion:does intraoperative initiation improve post-surgical analgesia? [J].Anesthesia,2001,95(7):949-951.

[6] LIU S S,BIELTZ M,WUKOVITS B,et al.Prospective surveyofpatient-controlledepiduralanalgesiawith bupivacaine and hydromorphone in 3736postoperative orthopedic patients[J].Regi Anesth Pain Med,2010,35 (4):351-354.

[7] BIJUR P E,MEYER R H,GALLAGHER E J.Safety and efficacy of hydrornorphone as an analgesic alternative to morphine in acute pain:a randomized clinical trial[J].Am Emer Med,2006,48(2):164-172.

[8] CHANG A K,BIJUR P E,LUPOW J B,et al.Randomized clinical trial of efficacy and safety of a single 2 mg intravenous dose of hydromorphone versus usual care in the management of acute pain[J].Acad Emer Med,2013,20 (2):185-192.

[9] CHANG A,BIJUR P,NAPOLITANO A,et al.Two milligrams iv hydromorphone is efficacious for treating pain but is associated with oxygen desaturation[J].J 0pioid Mana,2009,5(2):75-76.

[10] CHANG A K,BIJUR P E,CAMPBELL C M,et al.Safety and efficacyofrapidtitrationusing 1mgdosesof intravenoushydromorphoneinemergencydepartment patients with acute severe pain:the“1+1”protocol[J]. Ann Emer Med,2009,54(2):221-225.

[11] CHANG A K,BIJUR P E,LUPOW J B,et al.Randomized clinical trial of the 2 mg hydromorphone bolus protocol versus the“1+1”hydromorphone titration protocol in treatment ofacute,severepaininthefirsthourof emergency department presentation[J].Ann Emer Med, 2013,62(4):304-310.

[12] WERMELING D P,CLINCH T,RUDY A C,et al.A multicenter,open-label,exploratorydose-rangingtrialof intranasal hydromorphone for managing acute pain from traumatic injury[J].J Pain,2010,11(1):24-31.

[13] HANNA M,THIPPHAWONG J.A randomized,doubleblind comparison of OROS?hydromorphone and controlledrelease morphine for the control of chronic cancer pain[J]. BMC Pall Care,2008,7(1):17-20.

[14] GARDNER N J,MERCADANTE S.The role of OROS?hydromorphone in the management of cancer pain[J].Pain Prac,2010,10(1):72-77.

[15] HANNA M,TUCA A,THIPPHAWONG J.An open-label,1-year extension study of the long-term safety and efficacy of once-daily OROS?hydromorphone in patients with chronic cancer pain[J].BMC Pall Care,2009,8(1):14-18.

[16] HALE M E,NALAMACHU S R,KHAN A,et al.Effectiveness and gastrointestinal tolerability during conversion andtitrationwithonce-dailyOROS?hydromorphone extended release in opioid-tolerant patients with chronic low back pain[J].J Pain Res,2013,6(3):319-329.

[17] VANDENBOSSCHE J,RICHARZ U,RICHARDS H M. Repeat-dose steady-state pharmacokinetic evaluation of once-dailyhydromorphoneextended-release(OROS?hydromorphone ER)in patients with chronic pain[J].J Pain Res,2012,5(4):523-533.

[18] RICHARZ U,WAECHTER S,SABATOWSKI R,et al.Sustained safety and efficacy of once-daily hyd-romorphone extended-release(OROS?hydromorphone ER)compared with twice-daily oxycodone controlled-release over 52 weeks in patients with moderate to severe chronic noncancer pain [J].Pain Pract,2013,13(1):30-40.

[19] KARL H W,TYLER D C,MISER A W.Controlled trial of morphine vs hydromorphone for patient-controlled analgesia in children with postoperative pain[J].Pain Med,2012,13 (12):1658-1659.

[20] GOODARZI M.Comparison of epidural morphine,hydromorphone and fentanyl for postoperative pain control in children undergoing orthopaedic surgery[J].Ped Anesth, 1999,9(5):419-422.

[21] GREGORY T B.Hydromorphone:evolving to meet the challenges of today’s health care environment[J].Clin Therap,2013,35(12):2007-2027.

[22] STEPANOVI A,PIRC J,AVLOVI S L.Clinical efficacy of OROS?hydromorphone in patients suffering from severe chronic pain:a study undertaken in routine clinical practice[J].Wien Klin Woch,2011,123(17-18):531-535.

[23] QUIGLEY C,WIFFEN P.A systematic review of hydromorphone in acute and chronic pain[J].J Pain Symp Mana, 2003,25(2):169-172.

DOI 10.3870/yydb.2014.09.025

R971.2；R969

A

1004-0781(2014)09-1204-04

2013-07-22

2013-11-30

簡文亭(1985-),男,湖北宜昌人,碩士,主要從事臨床麻醉工作。電話:0717-6554638,E-mail:328220968@ qq.com。

簡道林(1958-),男,湖北宜昌人,教授,主要從事疑難危重病例的麻醉處理、神經(jīng)阻滯、急救復(fù)蘇和疼痛治療。電話:0717-6554638,E-mail:jiandaolin@163.com。