穿透性角膜移植術(shù)后防治免疫排斥用藥的研究進(jìn)展

胡少莉，孫亞杰，馬明春(綜述)，曹 景，鄭建敏(審校)

(1.膠南市開發(fā)區(qū)醫(yī)院眼科,山東 膠南 266400； 2.山東省眼科研究所,山東 青島 266071)

穿透性角膜移植術(shù)是治療各種原因引起的角膜盲的主要方法。角膜無血管，淋巴管能與自身表達(dá)的一些免疫抑制因子等處于相對免疫赦免狀態(tài)。角膜移植被認(rèn)為是成功率最高的一種實(shí)體組織移植。然而，角膜局部存在參與免疫反應(yīng)的各種因素，尤其在某些抗原刺激下很容易出現(xiàn)排斥反應(yīng)，這是導(dǎo)致角膜移植失敗的主要原因[1]。

穿透性角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生主要包括兩部分：感應(yīng)階段和效應(yīng)階段。感應(yīng)階段主要是宿主被供體的特異性抗原致敏，抗原呈遞細(xì)胞激活及植片遷移。眼前節(jié)的抗原呈遞細(xì)胞主要是位于虹膜和小梁網(wǎng)的巨噬細(xì)胞及主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)Ⅱ類的樹突狀細(xì)胞，它們可以捕捉來自供體角膜內(nèi)皮的可溶性抗原，進(jìn)而激活原始T細(xì)胞。一旦抗原呈遞細(xì)胞在炎性部位激活，則遷移至含有原始T細(xì)胞的次級淋巴器官，這些T細(xì)胞克隆擴(kuò)增后再遷移至目標(biāo)組織以促發(fā)免疫反應(yīng)。

效應(yīng)階段則主要是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，包括CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)(delayed-type hypersensitivity，DTH)和CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。在典型的DTH反應(yīng)中，CD4+T細(xì)胞可產(chǎn)生炎性反應(yīng)因子(如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素3、干擾素γ及腫瘤壞死因子)等趨化淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生超敏性炎癥；另外，CD4+T細(xì)胞還能通過Fasl誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而使靶細(xì)胞溶解[2]。細(xì)胞毒性T細(xì)胞主要與靶細(xì)胞膜上的MHC-Ⅰ類分子-抗原肽分子復(fù)合物結(jié)合后活化、增殖，并分化為效應(yīng)殺傷T細(xì)胞，通過分泌穿孔素蛋白及細(xì)胞毒素來殺傷靶細(xì)胞。另外，還有在排斥的角膜植片上發(fā)現(xiàn)自然殺傷細(xì)胞浸潤的報(bào)道[3]，亦有報(bào)道在異位角膜移植的植片上檢測到了免疫球蛋白G和免疫球蛋白M的存在，但具體作用機(jī)制尚不清楚[4]。

隨著角膜移植手術(shù)方式的改進(jìn)、手術(shù)設(shè)備的提高、角膜保存技術(shù)的進(jìn)步以及新型免疫抑制劑的應(yīng)用，角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生率及因此所致的植片失敗率明顯下降。目前臨床常用的防治角膜移植術(shù)后排斥反應(yīng)的藥物主要是糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢霉素A以及他克莫司等，還有一些新型免疫抑制劑如霉酚酸酯、雷帕霉素等在國內(nèi)尚未應(yīng)用于角膜移植術(shù)后；另外，一些與免疫排斥相關(guān)的細(xì)胞因子以及中醫(yī)藥還處于動物試驗(yàn)階段。

1 穿透性角膜移植術(shù)后防治免疫排斥反應(yīng)的常用藥物

1.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可抑制T 淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)以及同種混合淋巴細(xì)胞的反應(yīng)、抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化及移植物抗宿主反應(yīng)，對抗體生成也有一定的抑制作用[5]。激素是一把雙刃劍，在發(fā)揮治療作用的同時亦會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如全身應(yīng)用可發(fā)生后囊下白內(nèi)障、繼發(fā)青光眼、角膜創(chuàng)傷愈合延遲、中心性漿液性視網(wǎng)膜病變、虹膜上皮囊腫以及視乳頭水腫等；若局部應(yīng)用可出現(xiàn)后囊下白內(nèi)障、繼發(fā)青光眼、角膜創(chuàng)傷愈合延遲、上瞼下垂、瞳孔散大、調(diào)節(jié)麻痹、眼瞼褪色、點(diǎn)狀角膜炎以及對感染的抵抗力下降等[6]。

目前，國內(nèi)臨床上局部使用的糖皮質(zhì)激素主要是地塞米松、醋酸潑尼松龍、氟米龍、復(fù)方硫酸新霉素、氯替潑諾等。由于地塞米松、醋酸潑尼松龍等引起的局部不良反應(yīng)相對較多，一些“軟激素”逐漸被應(yīng)用于臨床。Bartlett等[7]和Holland 等[8]所做的隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)表明，在正常人群中兩種眼藥每日點(diǎn)4次，28 d后氯替潑諾組患者不適感較地塞米松組患者輕，眼壓升高比例低于地塞米松組，而地塞米松組患者視力下降較氯替潑諾組明顯。30例角膜移植術(shù)后因局部應(yīng)用1%醋酸潑尼松龍出現(xiàn)繼發(fā)性青光眼的患者，改用氯替潑諾后，隨訪21周，其眼壓平均下降12.9 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，且未發(fā)現(xiàn)植片排斥[9]。

在預(yù)防高危角膜移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生和治療免疫排斥反應(yīng)時，短期全身應(yīng)用激素沖擊治療的效果顯著。Hudde等[10]的一項(xiàng)研究表明，對于初次發(fā)生免疫排斥的角膜移植患者局部頻點(diǎn)用激素與局部頻點(diǎn)激素聯(lián)合靜脈激素沖擊治療在排斥逆轉(zhuǎn)率和植片透明率方面，前者略低于后者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而Costa等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，在頻點(diǎn)激素的前提下，結(jié)膜下注射長效激素曲安奈德較靜脈激素沖擊治療角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)，前者抗排斥成功率顯著高于后者(P<0.05)。

1.2環(huán)孢霉素A 環(huán)孢霉素A是1970年由瑞士Sandoz實(shí)驗(yàn)室首次從真菌中提取的環(huán)狀11肽，其一方面具有鈣調(diào)蛋白抑制因子的作用，另一方面可選擇性阻止某些淋巴因子(如白細(xì)胞介素2、3、4，干擾素γ，腫瘤因子等)mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抑制淋巴因子的合成[12]。

環(huán)孢素A作為一種高效免疫抑制劑，已被應(yīng)用于多種器官移植，Hill等[13]的研究表明，在預(yù)防高危角膜移植患者免疫排斥反應(yīng)發(fā)生方面，全身應(yīng)用環(huán)孢素A組患者排斥反應(yīng)發(fā)生率顯著低于局部單純應(yīng)用激素組，但全身應(yīng)用激素有較嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腎毒性、高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等。

角膜移植術(shù)后局部應(yīng)用環(huán)孢素A可有效預(yù)防免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生，但由于環(huán)孢素A的分子質(zhì)量大，且為疏水性物質(zhì)，較難穿透角膜而達(dá)到作用部位，因此研究者研究出不同的劑型以提高眼內(nèi)環(huán)孢素A的濃度。鐘敬祥等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在預(yù)防高危角膜移植免疫排斥發(fā)生方面，結(jié)膜下注射環(huán)孢素A微粒體聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的效果優(yōu)于口服環(huán)孢素A聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組，且用藥后環(huán)孢素A微粒體組外周血T細(xì)胞CD25分子的表達(dá)顯著低于口服環(huán)孢素A聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組，由此也避免了長期全身應(yīng)用環(huán)孢素A所引起的毒性反應(yīng)。Mahlberg等[15]發(fā)現(xiàn)，每日1次將含環(huán)孢素A的膠原罩和含有環(huán)孢素A的膠原片段的滴眼液用于兔高危角膜移植術(shù)后，其療效與口服環(huán)孢素A組相似，但植片存活率更高。但由于膠原罩并非完全透明，長期佩帶會影響患者視力。Xie等[16]所做的一項(xiàng)關(guān)于環(huán)孢素A聚丙交酯-乙交酯聚合物用于兔角膜移植術(shù)后的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A聚合物植入前房組角膜植片的存活率顯著高于對照組和環(huán)孢素A聚合物植入結(jié)膜下組，且其前房環(huán)孢素A的濃度也顯著高于其他組，但植入前房是一項(xiàng)有創(chuàng)操作，若需反復(fù)植入，必然影響角膜植片的透明度。

另外，Lux Biosciences公司開發(fā)的主要成分為環(huán)孢素A的LX21是一種眼用植入劑，可植入眼瞼，并在眼中穩(wěn)定釋放，持續(xù)時間長達(dá)1年，目前該藥的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。環(huán)孢素A局部應(yīng)用的各種劑型雖然提高了作用部位的藥物濃度，在一定程度上減少了使用次數(shù)，但是仍有一些問題需要解決。

1.3他克莫司 他克莫司是從放線菌Streptomyces Tsukubaensis中提取出的23環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其通過抑制相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和表達(dá)來抑制T細(xì)胞的活化，它不僅可抑制移植排斥反應(yīng)早期的淋巴細(xì)胞聚集，也可阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對其他炎性細(xì)胞的吸引，其主要的不良反應(yīng)是腎功能異常、神經(jīng)毒性、肥厚性心肌病、急性造血功能停滯等[17]。

自1989年他克莫司用于兔角膜移植排斥反應(yīng)獲得良好的效果后，國內(nèi)外即出現(xiàn)了大量關(guān)于他克莫司防治角膜移植免疫排斥的文獻(xiàn)。林躍生等[18]的研究表明，局部應(yīng)用他克莫司組的排斥發(fā)生率顯著低于局部應(yīng)用環(huán)孢素A組。

他克莫司具有高度脂溶性，但由于分子質(zhì)量大，水溶性極低，因而很難通過角膜基質(zhì)層，故出現(xiàn)了膠原緩釋藥膜、藥物緩釋系統(tǒng)前房植入、納米粒等他克莫司的其他劑型，但目前均未應(yīng)用于臨床。周文天等[19]、史偉云等[20]和Fei等[21]的研究表明，他克莫司緩釋膠原膜、他克莫司藥物緩釋系統(tǒng)前房植入及他克莫司納米粒與單純局部點(diǎn)滴他克莫司相比，可顯著提高并較長時間維持角膜組織他克莫司的濃度，延長角膜植片的存活時間，有效抑制角膜移植術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)。

1.4霉酚酸酯 霉酚酸酯屬于細(xì)胞代謝抑制劑，通過抑制嘌呤代謝系統(tǒng)DNA、RNA的合成而發(fā)揮免疫抑制作用，其具有可逆性和特異性，可選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞，而對其他組織細(xì)胞無抑制作用[22]。

Reinhard等[23]的一項(xiàng)關(guān)于全身應(yīng)用霉酚酸酯和環(huán)孢素A預(yù)防高危角膜移植免疫排斥反應(yīng)的隨機(jī)對照研究表明，在免疫排斥反應(yīng)發(fā)生率以及植片存活率方面，霉酚酸酯顯著優(yōu)于環(huán)孢素A，不良反應(yīng)少于環(huán)孢素A，且用藥時間較短。而另一項(xiàng)臨床研究表明，全身應(yīng)用霉酚酸酯組移植術(shù)后3年植片存活率顯著高于全身應(yīng)用環(huán)孢素A組，但是術(shù)后1年植片存活率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且全身應(yīng)用霉酚酸酯組的不良反應(yīng)顯著低于環(huán)孢素A組[24]。

全身應(yīng)用霉酚酸酯與全身應(yīng)用環(huán)孢素A在預(yù)防角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)發(fā)生方面效果相當(dāng)，霉酚酸酯的效果甚至要優(yōu)于環(huán)孢素A，且其不良反應(yīng)低于環(huán)孢素A，故霉酚酸酯在預(yù)防排斥反應(yīng)方面有較好的應(yīng)用前景。

1.5雷帕霉素 雷帕霉素是1975年由加拿大Ayerst研究所從溪水鏈霉菌培養(yǎng)液中分離得到的一種具有抗真菌作用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，該物質(zhì)難溶于水，可溶于有機(jī)溶劑。雷帕霉素的作用機(jī)制為：①通過影響白細(xì)胞介素2等細(xì)胞因子刺激后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻斷T淋巴細(xì)胞增殖；②抑制粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子α、干擾素γ、白細(xì)胞介素2、3、4等細(xì)胞因子的表達(dá)，從而抑制T、B細(xì)胞的活化；③一定程度上抑制體液免疫。雷帕霉素的不良反應(yīng)主要是厭食、體質(zhì)量減輕、消化性潰瘍、視網(wǎng)膜小塊狀缺血壞死、血小板減少等[25]。

姜偉等[26]研究雷帕霉素緩釋膜抑制兔高危角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，在兔角膜植片存活時間方面，雷帕霉素緩釋膜組較其他組(未治療組、空白緩釋膜組、1%雷帕霉素點(diǎn)眼組)明顯延長，與高華等[27]的研究結(jié)果一致；在術(shù)后2、4、12周角膜新生血管發(fā)生方面，雷帕霉素緩釋膜組顯著低于其他三組；雷帕霉素緩釋膜組房水中雷帕霉素濃度顯著高于雷帕霉素點(diǎn)眼組，且未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎組織損傷。因此，局部應(yīng)用雷帕霉素可有效預(yù)防兔高危角膜移植免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生，且無明顯的全身不良反應(yīng)。

Birnbaum等[28]報(bào)道了1篇全身應(yīng)用雷帕霉素(10例患者)和霉酚酸酯(24例患者)預(yù)防高危角膜移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生的臨床研究，結(jié)果顯示，手術(shù)后6個月，兩組患者均未發(fā)生排斥反應(yīng)；2年后，雷帕霉素組有2例、霉酚酸酯組有5例出現(xiàn)了排斥反應(yīng)，但二者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.6其他藥物 Skurkovich等[29]對13例角膜移植術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)予以常規(guī)激素治療無好轉(zhuǎn)的患者局部點(diǎn)滴干擾素γ-抗原結(jié)合蛋白治療，每次2～3滴、每日3次，結(jié)果10例患者在用藥1周后植片完全透明，視力提高。

新型免疫抑制劑的抗排斥效果明顯，副作用較少，多用于高危角膜移植術(shù)后。從目前的臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)看，全身用藥的報(bào)道較多，但研究數(shù)量較少，故其安全性及有效性仍待進(jìn)一步明確。

2 穿透性角膜移植術(shù)后防治免疫排斥反應(yīng)的中藥治療

2.1雷公藤多苷 雷公藤多苷是從衛(wèi)矛科植物雷公藤中提取分離的有效成分，屬非甾體類免疫抑制抗炎劑，可抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。雷公藤多苷成分復(fù)雜，若要將其應(yīng)用于臨床尚需進(jìn)一步提取其中的有效成分。

鄧宏偉等[30]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠同種異體角膜移植術(shù)后局部滴用雷公藤內(nèi)酯醇可有效降低新生血管程度，延遲排斥反應(yīng)發(fā)生時間。另有研究發(fā)現(xiàn)，0.3 g/L雷公藤多苷與0.5 g/L 他克莫司預(yù)防角膜移植免疫排斥反應(yīng)的效果相同[31]。

2.2山茱萸總苷 山茱萸總苷是山茱萸科植物山茱萸果肉的提取物，其具有抑制混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)、T淋巴細(xì)胞增殖、白細(xì)胞介素2產(chǎn)生、白細(xì)胞介素2R表達(dá)及淋巴因子激活殺傷細(xì)胞的誘導(dǎo)等作用。

孟晶等[32]通過建立封閉群大鼠SD-Wistar組間同種異體穿透性角膜移植模型發(fā)現(xiàn)，山茱萸總苷可明顯抑制同種異體穿透性角膜移植大鼠T淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)和單項(xiàng)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)；山茱萸總苷組CD4/CD8比值下降，術(shù)后表達(dá)CD25的CD4陽性細(xì)胞顯著低于對照組。不同濃度的山茱萸總苷滴眼液在移植排斥指數(shù)及發(fā)生移植排斥的時間方面與空白對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而不同濃度的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[33]。

中藥由于成分復(fù)雜、作用機(jī)制不明確，不良反應(yīng)也不清楚，因此目前很難在臨床上應(yīng)用。

3 穿透性角膜移植術(shù)后防治免疫排斥反應(yīng)的其他藥物

有研究證實(shí)，1，25-二羥維生素D3可預(yù)防心臟、腎臟等大器官的移植排斥反應(yīng)，延長移植物的生存期，并與傳統(tǒng)免疫抑制劑發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)[32]。胡雁等[34]在大鼠同種異體角膜移植中腹腔注射1，25-二羥維生素D3 1.0 μg/(kg·d)，其角膜植片存活時間較對照組顯著延長，淋巴細(xì)胞浸潤和新生血管較對照組減少，外周血中白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素8水平較對照組顯著下降。

其他特異性較高的抗排斥藥物還有腫瘤壞死因子α單克隆抗體、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)性抗原4免疫球蛋白、局部應(yīng)用色素上皮細(xì)胞衍生因子、白細(xì)胞介素1受體拮抗劑等。

4 小 結(jié)

角膜移植同其他器官移植一樣，免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生是導(dǎo)致移植失敗的主要原因。目前，主要通過術(shù)前組織相容性位點(diǎn)抗原配型、誘導(dǎo)免疫耐受及術(shù)后用藥等進(jìn)行防治，而誘導(dǎo)免疫耐受多處于試驗(yàn)階段。隨著新型高效免疫抑制劑的應(yīng)用，角膜移植術(shù)后用藥的種類逐漸增多，抗排斥效果亦逐漸增強(qiáng)，但相應(yīng)的不良反應(yīng)仍不可避免，故臨床工作中仍要根據(jù)患者的具體情況選擇合適的治療方案，以避免不必要的損害，又能達(dá)到控制排斥反應(yīng)的目的。當(dāng)然，新型的抗排斥藥仍處于動物試驗(yàn)階段，期待能給角膜移植術(shù)后排斥反應(yīng)的防治帶來曙光。

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