腎移植術(shù)后BK病毒感染研究進(jìn)展

范 宇(綜述)，石炳毅，錢葉勇(審校)

(1.解放軍醫(yī)學(xué)院2011級(jí)研究生隊(duì)，北京 100853； 2.解放軍第三〇九醫(yī)院器官移植研究所，北京 100091)

BK病毒隸屬于多瘤病毒，是導(dǎo)致腎移植術(shù)后移植物腎病的重要危險(xiǎn)因素之一[1]。關(guān)于BK病毒最早的報(bào)道是在1971年Gardner等[2]在1例腎移植術(shù)后發(fā)生腎衰竭和輸尿管狹窄受者的尿液和輸尿管上皮細(xì)胞中分離出一種新型的病毒，他們將患者的姓名首字母縮寫命名為BK病毒。此后不斷有學(xué)者報(bào)道BK病毒會(huì)對(duì)腎臟功能造成損害，尤其是在人體免疫功能低下的狀態(tài)時(shí)較易發(fā)生，嚴(yán)重者發(fā)展為BK病毒性腎病(BK virus Nephropathy，BKVN)，導(dǎo)致腎衰竭[1,3]。而到20世紀(jì)90年代，隨著腎移植術(shù)的廣泛開展，由BK病毒感染導(dǎo)致移植物功能受損，嚴(yán)重者進(jìn)展為BKVN而導(dǎo)致移植物丟失的病例報(bào)道顯著增多[3]。

1 BK病毒簡介

BK病毒是一種直徑為45 μm的無包膜雙鏈環(huán)狀DNA病毒，有5300個(gè)基本堿基對(duì)。病毒外殼由VP1、VP2和VP3三種結(jié)構(gòu)病毒顆粒蛋白組成，其中VP1五聚體排列成為具有二十面體的晶體結(jié)構(gòu)，形成病毒外殼。病毒顆粒通過胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，之后釋放病毒基因進(jìn)入宿主細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行表達(dá)、復(fù)制和裝配。BK病毒的復(fù)制導(dǎo)致宿主細(xì)胞發(fā)生病變，宿主細(xì)胞最終破裂并釋放病毒子代。脫落進(jìn)入尿液的“Decoy細(xì)胞”即為該階段受感染細(xì)胞的原型[4]。BK病毒主要潛伏于腎上皮細(xì)胞和腎小管細(xì)胞內(nèi)。血清學(xué)和基因?qū)W研究表明，BK病毒至少包括4種亞型，其中Ⅰ型最為普及，Ⅳ型在東亞和歐洲人群中常見[5]。

BK病毒出現(xiàn)在尿液中稱為病毒尿癥，出現(xiàn)在血液或血漿中稱為病毒血癥。國際上對(duì)BKVN的通用定義為BK病毒出現(xiàn)在腎實(shí)質(zhì)中，其伴隨證據(jù)是腎小管間質(zhì)性腎炎和血清肌酐指標(biāo)逐漸升高。

2 BK病毒流行病學(xué)

BK病毒在正常人群中的分布十分廣泛，幾乎90%的正常人群在一定時(shí)期內(nèi)的BK病毒血清學(xué)檢測都可能會(huì)呈陽性表現(xiàn)，而病毒血清陽性率發(fā)生的峰值時(shí)段為兒童和青少年時(shí)期。流行病學(xué)的篩查結(jié)果顯示，BK病毒血清抗體陽性率在3歲兒童為50%，10歲兒童為60%～90%，20歲成人中為80%～90%，一些年長的人群中抗體水平會(huì)出現(xiàn)下降的現(xiàn)象。此外，BK病毒可在5%～10%的不同免疫狀態(tài)下的健康人群中再次活化，并產(chǎn)生低水平無癥狀的泌尿上皮細(xì)胞脫落現(xiàn)象[6]。

目前極少數(shù)病例報(bào)道稱,與BK病毒感染有關(guān)的疾病會(huì)在具有正常免疫功能的人群中發(fā)病。然而，在免疫功能不全的人群中，尤其在移植醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，BK病毒感染、復(fù)制和激活的概率顯著上升，相關(guān)疾病的危害十分嚴(yán)重。具有代表性的疾病是腎移植受者發(fā)生的BKVN和骨髓造血干細(xì)胞移植受者發(fā)生的出血性膀胱炎[1]。

Hirsch等[7]早期的研究顯示,移植術(shù)后患者尿液中發(fā)現(xiàn)Decoy細(xì)胞脫落、病毒血癥和BKVN的比例分別為30%、13%和8%。我國廣州中山醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行的對(duì)腎移植術(shù)后1年患者的前瞻性研究顯示，Decoy細(xì)胞脫落、病毒尿癥、病毒血癥和BKVN的比例分別為42.2%、45.6%、22.2%和5.6%，與國外研究數(shù)據(jù)基本一致[8]。病毒血癥經(jīng)常繼尿毒癥幾周后出現(xiàn)，而移植物腎病則會(huì)進(jìn)一步繼病毒血癥出現(xiàn)，其發(fā)生率在移植后2年甚至更長的時(shí)間中累計(jì)上升。大多數(shù)研究表明,以上情況的出現(xiàn)是一個(gè)連續(xù)的階段性過程，但也有少數(shù)報(bào)道病毒血癥被發(fā)現(xiàn)時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)病毒尿癥，或者活檢證實(shí)BKVN時(shí)卻沒有發(fā)現(xiàn)病毒血癥[9]。Acott等[10]對(duì)全球兒童腎移植術(shù)后BKVN的預(yù)期發(fā)病率研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),兒童腎移植術(shù)后病毒尿癥的發(fā)生率為18%～50%，病毒血癥的發(fā)生率為5%～16%，而BKVN的發(fā)生率為2%～8%，因BKVN造成移植物丟失的比率達(dá)到50%。這些比率與成人報(bào)道的比率基本一致，因此可以認(rèn)為BK病毒在兒童群體體內(nèi)的復(fù)制和致病率與成人比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 BK病毒感染機(jī)制

BK病毒感染機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，根據(jù)病毒感染的特性，至少應(yīng)包括病毒生物體、移植受者(宿主)、移植過程和免疫抑制4個(gè)方面的危險(xiǎn)因素[11]。

3.1BK病毒傳播途徑 針對(duì)病毒生物體因素的流行病學(xué)、病毒學(xué)和遺傳學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示,包括BK病毒在內(nèi)的多瘤病毒均可與人類宿主共同演化，均有廣泛傳播、低發(fā)病率、潛伏共存和無癥狀復(fù)制的特性，甚至可以根據(jù)多瘤病毒基因序列的變化差異描繪出人類各種族在各大洲進(jìn)行遷徙的模式[5]。由此可見，病毒自身的特性使其在人類群體中普遍存在，其傳播途徑亦可能存在糞-口傳播、垂直傳播以及性傳播等多種傳播方式。

3.2BK病毒感染的供受者因素 關(guān)于移植供受者因素的一項(xiàng)研究調(diào)查發(fā)現(xiàn),BK病毒血清陽性的比例在成人供體中占67%，BK病毒血清陽性供體移植入BK病毒血清陰性受體后發(fā)生BKVN的危險(xiǎn)度呈顯著上升的趨勢(OR3.1)[12]。BK病毒的這種流行病學(xué)特征與肝炎病毒非常相似，即BK病毒血清陽性供體植入病毒血清陰性的受者是臨床發(fā)病的最重要危險(xiǎn)因素。這種危險(xiǎn)因素的發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚。部分原因可解釋為當(dāng)長期嚴(yán)格的免疫抑制方案開始實(shí)施以后，受者可能已經(jīng)失去產(chǎn)生初始免疫應(yīng)答的能力以應(yīng)對(duì)進(jìn)入體內(nèi)的新病毒，與此同時(shí)BK病毒血清陰性受者的體內(nèi)也沒有防止病毒早期活化的抗病毒記憶性T細(xì)胞可以募集，因此導(dǎo)致了受者體內(nèi)BK病毒的高度復(fù)制，BKVN隨之發(fā)生。

3.3BK病毒感染的非免疫因素(一般臨床因素) 移植過程的相關(guān)因素復(fù)雜而干擾因素繁多，手術(shù)損傷、急性排斥反應(yīng)、冷缺血或輸尿管狹窄等多種情況均可造成腎小管或尿路上皮損傷，與移植術(shù)后免疫抑制因素相結(jié)合，激活潛伏于尿路上皮的BK病毒，很有可能導(dǎo)致病毒尿癥以及病毒血癥的出現(xiàn)，并在一定情況下最終發(fā)展為BKVN，即所謂的“二次打擊”假設(shè)[11，13-14]。此外，腎移植手術(shù)時(shí)植入輸尿管支架管也被認(rèn)為是BK病毒激活的危險(xiǎn)因素之一。兩項(xiàng)單中心大規(guī)模對(duì)成年腎移植患者的研究顯示，輸尿管支架植入患者與未植入患者相比，前者BKVN的發(fā)病危險(xiǎn)度增加4倍[14-15]。其他與移植手術(shù)相關(guān)的因素還包括人類白細(xì)胞表面抗原高錯(cuò)配率和較長的冷缺血時(shí)間，但這些因素并不涉及所有研究，僅在部分研究中被認(rèn)為是增加BKVN發(fā)病的危險(xiǎn)因素[14，16]。

3.4BK病毒感染的免疫相關(guān)因素 免疫抑制因素已被公認(rèn)為是腎移植術(shù)后BK病毒感染的最主要的危險(xiǎn)因素?；仡橞K病毒被發(fā)現(xiàn)、認(rèn)知和BKVN逐漸被重視的歷史，是在20世紀(jì)90年代中期，與一系列新型免疫抑制劑的應(yīng)用幾乎同時(shí)發(fā)生。由此引發(fā)了一種假設(shè)，即新型強(qiáng)效免疫抑制劑可能是BK病毒感染發(fā)生和進(jìn)展為BKVN的主要危險(xiǎn)因素。其發(fā)病機(jī)制與巨細(xì)胞病毒和EB病毒發(fā)病機(jī)制類似，很可能是由于抗BK病毒特異性T細(xì)胞受到抑制所致。多項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，BKVN發(fā)病的危險(xiǎn)因素分別與兔抗人胸腺免疫球蛋白、霉酚酸酯和他克莫司有關(guān)[17-18]。不同類別免疫抑制藥物對(duì)BK病毒感染的影響一直是討論的焦點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn),高濃度的環(huán)孢素A和他克莫司可以通過BK病毒大T抗原特異性抑制抗BK病毒T細(xì)胞反應(yīng)，卻沒有發(fā)現(xiàn)高濃度的霉酚酸酯、西羅莫司或來氟米特具有類似的抑制作用[19]，由此認(rèn)為鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑中含有某種未知的成分可能與BKVN的高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。然而，在進(jìn)一步針對(duì)環(huán)孢素A對(duì)BK病毒感染機(jī)制的研究中卻發(fā)現(xiàn)其具有抑制BK病毒感染初期峰值及BK病毒再激活的作用，這些作用呈非劑量依賴性且與細(xì)胞毒性無關(guān)，且其抗病毒作用也不是通過抵制病毒進(jìn)入細(xì)胞的方式發(fā)揮的[20]。另外的一項(xiàng)研究顯示，環(huán)孢素A不僅可以抑制BK病毒在近端腎小管上皮細(xì)胞及尿路上皮細(xì)胞復(fù)制，而且能夠抑制由BK病毒大T抗原調(diào)控的早期啟動(dòng)子活性的增強(qiáng)，從而認(rèn)為環(huán)孢素A對(duì)BK病毒復(fù)制及非編碼調(diào)控區(qū)激活存在抑制作用[21]。上述兩項(xiàng)研究都是體外細(xì)胞株培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中得出的結(jié)論，是否在人體內(nèi)發(fā)揮同樣的機(jī)制，還需深入的研究證實(shí)。免疫抑制劑聯(lián)合用藥對(duì)機(jī)體免疫抑制的強(qiáng)度超過任何單獨(dú)免疫抑制藥，美國器官分配聯(lián)合網(wǎng)數(shù)據(jù)庫的研究顯示初始聯(lián)合應(yīng)用較強(qiáng)免疫抑制劑的患者BKVN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，因此一旦發(fā)現(xiàn)BK病毒高強(qiáng)度復(fù)制或者證實(shí)BKVN的發(fā)生，減免和降低免疫抑制藥物便成為防治BK病毒感染進(jìn)展的首選臨床干預(yù)手段[22]。

最終能夠強(qiáng)有力地闡明腎移植術(shù)后受者BK病毒感染和BKVN進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，需要大規(guī)模多中心前瞻性對(duì)照試驗(yàn)研究，形成足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)方能實(shí)現(xiàn)。

4 BK病毒感染的實(shí)驗(yàn)室檢測

BK病毒感染的檢測主要為應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)技術(shù)檢測移植受者尿液和血液中的BK病毒載量。此外，尿液檢測還包括觀察尿液標(biāo)本中Decoy細(xì)胞或BK病毒的顆粒聚集體(又稱“Haufen”)。尿液中出現(xiàn)的Decoy細(xì)胞被認(rèn)為是來源于被病毒侵犯后發(fā)生細(xì)胞病變效應(yīng)的尿道上皮脫落細(xì)胞，其核內(nèi)可見病毒包涵體。典型Decoy細(xì)胞的鏡下形態(tài)可見脫落的腎小管上皮細(xì)胞核顯著增大，不規(guī)則的細(xì)胞外形與腫瘤細(xì)胞相似，腫大的細(xì)胞核由嗜堿性的包涵體組成。Nickeleit等[23]將核內(nèi)的包涵體形態(tài)分為4型：Ⅰ型為無定形嗜堿性毛玻璃樣物或凝膠樣；Ⅱ型為嗜伊紅顆粒，外周有一不完整的暈似梟眼；Ⅲ型為無光暈的光滑顆粒，Ⅳ型為囊狀物伴有細(xì)胞核顯著增大、染色質(zhì)濃集不規(guī)則。經(jīng)過巴氏染色后的尿液標(biāo)本涂片中只要發(fā)現(xiàn)Decoy細(xì)胞則可診斷為病毒尿癥，其感染的嚴(yán)重程度是根據(jù)細(xì)胞計(jì)數(shù)級(jí)別來劃分的，即計(jì)數(shù)每10個(gè)400倍視野下的陽性細(xì)胞個(gè)數(shù)，1～5個(gè)是少量級(jí)別、6～10個(gè)是中量級(jí)別、>10個(gè)是大量級(jí)別。一些研究認(rèn)為，移植術(shù)后常規(guī)監(jiān)測尿液Decoy細(xì)胞是一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)實(shí)用的篩查BK病毒感染的手段[24-25]。最近發(fā)現(xiàn)在電鏡下用負(fù)染色技術(shù)可以觀察到一種被稱為“Haufen”的分散的管狀三維病毒聚合物，是BK病毒感染的特異性標(biāo)志，認(rèn)為該聚合物對(duì)診斷BKVN有高度特異度和靈敏度，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值均高于97%[26]。但此項(xiàng)原發(fā)性研究尚需要大規(guī)模研究進(jìn)一步證實(shí)。腎移植術(shù)后單獨(dú)檢測尿液中BK病毒載量的陽性率為20%～57%[9]；Decoy細(xì)胞的陽性率為13%～42%[8，27]；兩者對(duì)BKVN的預(yù)測價(jià)值均較低[7，27]。持續(xù)的病毒尿癥和Haufen表達(dá)被認(rèn)為對(duì)BKVN有較高的預(yù)測價(jià)值[8，28-29]。

當(dāng)前，診斷BK病毒血癥的唯一方法是定量PCR檢測病毒載量，其對(duì)BKVN診斷的陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值均高于檢測尿液中的Decoy細(xì)胞和病毒載量。目前普遍接受的界定BK病毒陽性血癥的指標(biāo)是血漿BK病毒載量>105拷貝/mL。該指標(biāo)是2006年Hirsch等[30]人發(fā)布的，他們的研究結(jié)果顯示血漿BK病毒載量>105拷貝/mL與93%的特異性BKVN相關(guān)，這項(xiàng)指標(biāo)已為絕大多數(shù)研究機(jī)構(gòu)和組織發(fā)布的指南所闡述。但是,由于不同實(shí)驗(yàn)室對(duì)引物選擇和PCR分析技術(shù)均存在較大差別，使得不同實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果不具備可比性[31]。因此,該指標(biāo)應(yīng)假設(shè)各中心使用相同的實(shí)驗(yàn)室和分析方法的基礎(chǔ)上推薦的。此外，還有一些研究機(jī)構(gòu)正在逐步將病毒血癥陽性指標(biāo)劃定一個(gè)范圍而不是絕對(duì)值，結(jié)合本區(qū)域BK病毒感染的實(shí)際情況，以更靈活地協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行臨床決策。

5 BKVN的診斷

BKVN特異性診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是腎組織活檢，較常見方法是應(yīng)用免疫組織化學(xué)法(SV40或LT抗原染色)明確移植腎組織中是否有BK病毒存在，并聯(lián)合是否存在腎小管間質(zhì)腎炎表現(xiàn)或是否合并血清肌酐值的升高等證據(jù)明確BKVN診斷。BK病毒在腎髓質(zhì)中出現(xiàn)較為普遍，因此至少要有一條活檢組織標(biāo)本要深達(dá)髓質(zhì)。目前將BKVN的組織學(xué)形態(tài)分為三種類型：A型為僅在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)病毒包涵體；B型為伴有急性炎癥但是非常輕微的慢性纖維化表現(xiàn)；C型為大量的慢性纖維化及萎縮表現(xiàn)。這種分級(jí)方法可用于評(píng)估臨床預(yù)后，進(jìn)展為終末期腎病的發(fā)生率在A型僅為13%，B型為55%，C型則為100%。由于BK病毒是以隨機(jī)的、多灶性的方式感染腎臟，尤其在疾病的早期階段可能會(huì)出現(xiàn)假陰性結(jié)果，因此其靈敏度不是100%。如果病理結(jié)果陰性，臨床則高度懷疑BKVN，就需要重復(fù)進(jìn)行組織活檢最終達(dá)到合理的結(jié)論。對(duì)于診斷BKVN進(jìn)行穿刺活檢的時(shí)機(jī)，目前存在兩種觀點(diǎn)：其一是推薦當(dāng)檢測到BK病毒血癥時(shí)即應(yīng)進(jìn)行移植腎組織活檢[32]；另外則是提倡在病毒血癥聯(lián)合血清肌酐升高或降低免疫抑制劑量后病毒血癥仍持續(xù)波動(dòng)較高水平時(shí)再進(jìn)行組織活檢[33]。后者是在降低免疫抑制劑6個(gè)月后BK病毒血癥可能下降甚至消失的認(rèn)識(shí)上提出的。無論何種觀點(diǎn)，毋庸置疑的是，對(duì)表現(xiàn)為BK病毒血癥的患者，對(duì)BK病毒進(jìn)行常規(guī)的監(jiān)測是非常重要的措施。

6 BKVN的預(yù)防與治療策略

現(xiàn)階段缺乏針對(duì)BKVN有效的治療方法，常規(guī)監(jiān)測并判斷移植受者BK病毒感染的程度是預(yù)防BKVN發(fā)生的最重要手段。但是，腎移植術(shù)后多長時(shí)間需要監(jiān)測BK病毒？應(yīng)用哪個(gè)評(píng)估指標(biāo)？如何對(duì)待BK病毒感染的不同階段等問題都存在激烈的爭議。歐、美國家移植領(lǐng)域相關(guān)組織分別在2005年和2009年發(fā)布的指南對(duì)BK病毒的監(jiān)測達(dá)成基本共識(shí)，認(rèn)為每3個(gè)月對(duì)BK病毒尿癥患者進(jìn)行監(jiān)測能夠有效提高BKVN的診斷率[19，32]。2009年來自改善全球腎臟病預(yù)后組織發(fā)布的指南則推薦腎移植術(shù)后早期(3～6個(gè)月)患者應(yīng)該每月進(jìn)行一次BK病毒血漿PCR檢測，此后6～12個(gè)月中每3個(gè)月或者在出現(xiàn)無法解釋的血肌酐升高、急性排斥反應(yīng)等特殊情況下進(jìn)行BK病毒血漿PCR檢測[34]。直接對(duì)病毒血癥的監(jiān)測策略得到很多研究者的支持，這些研究者建議成人應(yīng)該每3個(gè)月監(jiān)測一次病毒血癥而不是病毒尿癥，因?yàn)椴《狙Y對(duì)BKVN進(jìn)展的預(yù)測能力要強(qiáng)于病毒尿癥[35]。

對(duì)于已確診為BKVN的移植受者，改善全球腎臟病預(yù)后組織指南推薦將降低免疫抑制劑量作為首選干預(yù)措施[34]。其方案是立即停止霉酚酸酯或硫唑嘌呤，同時(shí)將免疫抑制藥物劑量降低25%～50%。近半數(shù)的研究選擇了將免疫抑制藥物劑量減半，更換免疫抑制劑方案的作法也較為常見，如將他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A[36]。單獨(dú)降低免疫抑制劑進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的移植物丟失系數(shù)為0.08(95%CI0.04～0.12)，在明確BKVN診斷后1個(gè)月內(nèi)即進(jìn)行干預(yù)治療的受者1年移植物存活率高于未進(jìn)行干預(yù)治療或治療時(shí)間延遲的受者(87.8% vs 56.2%，P=0.03)[36]。

除逐漸減少或更換免疫抑制劑的治療方案外，一些抗病毒藥物開始得到重視。目前已發(fā)現(xiàn)有兩種藥物具有特異性抗BK病毒的性質(zhì)，分別為西多福韋和來氟米特。西多福韋在體外實(shí)驗(yàn)中顯示可以阻止多瘤病毒的激活，但潛在的腎毒性始終是其應(yīng)用的一大障礙。一些研究建議在應(yīng)用西多福韋的同時(shí)減少免疫抑制劑[37]；或單獨(dú)降低免疫抑制劑治療無效時(shí)加用西多福韋[38]。來氟米特因其擁有免疫抑制和抗病毒性質(zhì)雙重作用機(jī)制，是較早開始預(yù)防及治療已確診BKVN的藥物[39]。該藥因其具有能夠使BK病毒載量下降且血肌酐穩(wěn)定的作用受到很多研究中心的推薦[36]。需要注意的是，來氟米特治療BKVN需要在適當(dāng)?shù)臐舛缺O(jiān)控下進(jìn)行，以防止嚴(yán)重的并發(fā)癥出現(xiàn)。目前兩種藥物的臨床安全性和有效性均缺乏前瞻隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步證實(shí)。此外，還有氟喹諾酮類抗生素、靜脈用免疫球蛋白和他汀類等藥物被認(rèn)為具有抗BK病毒感染的作用，但均僅限于少數(shù)研究機(jī)構(gòu)的個(gè)案報(bào)道，尚未被廣泛認(rèn)可[40]。

綜合各類文獻(xiàn)報(bào)道可以發(fā)現(xiàn)，目前對(duì)于發(fā)生BKVN的移植受者來講，最終治療策略的本質(zhì)是基本一致的，即首先降低免疫抑制狀態(tài)，然后加用其他藥物，如西多福韋、來氟米特、靜脈用免疫球蛋白或氟喹諾酮類抗生素。

7 小 結(jié)

BK病毒廣泛存在于一般人群中，免疫功能受損者體內(nèi)易發(fā)生病毒感染、激活和復(fù)制，尤其在接受移植手術(shù)的受者中多見。腎移植受者中BK病毒感染嚴(yán)重者可進(jìn)展為BKVN導(dǎo)致移植腎功能受損甚至移植物丟失，其原因在于應(yīng)用免疫抑制藥物治療為主及其他多方面因素。目前針對(duì)BK病毒感染進(jìn)展的治療選擇始終有限，定期規(guī)律監(jiān)測BK病毒感染是預(yù)防BKVN的重要措施。對(duì)于發(fā)生BKVN的腎移植受者來說，公認(rèn)有效地治療措施是降低免疫抑制劑劑量以提高宿主免疫防御功能，效果不佳者可加用西多福韋、來氟米特、靜脈用免疫球蛋白和氟喹喏酮類抗生素等藥物。然而，對(duì)這些藥物的療效一直存在疑惑和爭論，且其不良反應(yīng)也不容忽視。綜上所述，針對(duì)腎移植術(shù)后BK病毒感染的流行病學(xué)、病因?qū)W、診斷以及防治方案的研究仍需進(jìn)一步深入開展。

[1] Hirsch HH,Randhawa P.BK virus in solid organ transplant recipients[J].Am J Transplant，2009，9 Suppl 4：S136-S146.

[2] Gardner SD,Field AM,Coleman DV,etal.New human papovavirus (BK) isolated from urine after renal transplantation[J].Lancet,1971,1(7712):1253-1257.

[3] Ramos E,Drachenberg CB,Papadimitriou JC,etal.Clinical course of polyoma virus nephropathy in 67 renal transplant patients[J].J Am Soc Nephrol,2002,13(8):2145-2151.

[4] Binet I,Nickeleit V,Hirsch HH,etal.Polyomavirus disease under new immunosuppressive drugs:a cause of renal graft dysfunction and graft loss[J].Transplantation,1999,67(6):918-922.

[5] Zhong S,Randhawa PS,Ikegaya H,etal.Distribution patterns of BK polyomavirus (BKV) subtypes and subgroups in American,European and Asian populations suggest co-migration of BKV and the human race[J].J Gen Virol,2009,90(Pt 1):144-152.

[6] Egli A,Infanti L,Dumoulin A,etal.Prevalence of polyomavirus BK and JC infection and replication in 400 healthy blood donors[J].J Infect Dis,2009,199(6):837-846.

[7] Hirsch HH,Knowles W,Dickenmann M,etal.Prospective study of polyomavirus type BK replication and nephropathy in renal-transplant recipients[J].N Engl J Med,2002,347(7):488-496.

[8] Huang G,Chen LZ,Qiu J,etal.Prospective study of polyomavirus BK replication and nephropathy in renal transplant recipients in China:a single-center analysis of incidence,reduction in immunosuppression and clinical course[J].Clin Transplant,2010,24(5):599-609.

[9] Bressollette-Bodin C,Coste-Burel M,Hourmant M,etal.A prospective longitudinal study of BK virus infection in 104 renal transplant recipients[J].Am J Transplant,2005,5(8):1926-1933.

[10] Acott PD,Hirsch HH.BK virus infection,replication,and diseases in pediatric kidney transplantation[J].Pediatr Nephrol,2007,22(9):1243-1250.

[11] Dharnidharka VR,Abdulnour HA,Araya CE.The BK virus in renal transplant recipients-review of pathogenesis,diagnosis,and treatment[J].Pediatr Nephrol,2011,26(10):1763-1774.

[12] Bohl DL,Storch GA,Ryschkewitsch C,etal.Donor origin of BK virus in renal transplantation and role of HLA C7 in susceptibility to sustained BK viremia[J].Am J Transplant,2005,5(9):2213-2221.

[13] Rubinstein R,Pare N,Harley EH.Structure and function of the transcriptional control region of nonpassaged BK virus[J].J Virol,1987,61(5):1747-1750.

[14] Vasudev B,Hariharan S,Hussain SA,etal.BK virus nephritis: risk factors,timing,and outcome in renal transplant recipients[J].Kidney Int,2005,68(4):1834-1839.

[15] Brennan DC,Agha I,Bohl DL,etal.Incidence of BK with tacrolimus versus cyclosporine and impact of preemptive immunosuppression reduction[J].Am J Transplant,2005,5(3):582-594.

[16] Awadalla Y,Randhawa P,Ruppert K,etal.HLA mismatching increases the risk of BK virus nephropathy in renal transplant recipients[J].Am J Transplant,2004,4(10):1691-1696.

[17] Weiss AS,Gralla J,Chan L,etal.Aggressive immunosuppression minimization reduces graft loss following diagnosis of BK virus-associated nephropathy: a comparison of two reduction strategies[J].Clin J Am Soc Nephrol,2008,3(6):1812-1819.

[18] Kuypers DR,Bammens B,Claes K,etal.Maintenance immunosuppressive agents as risk factors for BK virus nephropathy:the need for true drug exposure measurements[J].Transplantation,2010,89(10):1296-1298.

[19] Egli A,Kohli S,Dickenmann M,etal.Inhibition of polyomavirus BK-specific T-Cell responses by immunosuppressive drugs[J].Transplantation,2009,88(10):1161-1168.

[20] Li YJ,Weng CH,Lai WC,etal.A suppressive effect of cyclosporine A on replication and noncoding control region activation of polyomavirus BK virus[J].Transplantation,2010,89(3):299-306.

[21] Acott PD,O′Regan PA,Lee SH,etal.In vitro effect of cyclosporin A on primary and chronic BK polyoma virus infection in Vero E6 cells[J].Transpl Infect Dis,2008,10(6):385-390.

[22] Dharnidharka VR,Cherikh WS,Abbott KC.An OPTN analysis of national registry data on treatment of BK virus allograft nephropathy in the United States[J].Transplantation,2009,87(7):1019-1026.

[23] Nickeleit V,Klimkait T,Binet IF,etal.Testing for polyomavirus type BK DNA in plasma to identify renal-allograft recipients with viral nephropathy[J].N Engl J Med,2000,342(18):1309-1315.

[24] Chakera A,Dyar OJ,Hughes E,etal.Detection of polyomavirus BK reactivation after renal transplantation using an intensive decoy cell surveillance program is cost-effective[J].Transplantation,2011,92(9):1018-1023.

[25] Nickeleit V,True K,Detwiler R,etal.Risk assessment for polyomavirus nephropathy using urine cytology and the detection of decoy cells:cheap and efficient[J].Transplantation,2012,94(7):e42-e44.

[26] Singh HK,Donna TB,Nickeleit V.Viral Haufen are urinary biomarkers of polyomavirus nephropathy:new diagnostic strategies utilizing negative staining electron microscopy[J].Ultrastruct Pathol,2009,33(5):222-235.

[27] Viscount HB,Eid AJ,Espy MJ,etal.Polyomavirus polymerase chain reaction as a surrogate marker of polyomavirus-associated nephropathy[J].Transplantation,2007,84(3):340-345.

[28] Singh HK,Andreoni KA,Madden V,etal.Presence of urinary Haufen accurately predicts polyomavirus nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(2):416-427.

[29] Babel N,Fendt J,Karaivanov S,etal.Sustained BK viruria as an early marker for the development of BKV-associated nephropathy:analysis of 4128 urine and serum samples[J].Transplantation,2009,88(1):89-95.

[30] Hirsch HH,Drachenberg CB,Steiger J,etal.Polyomavirus-associated nephropathy in renal transplantation:critical issues of screening and management[J].Adv Exp Med Biol,2006,577:160-173.

[31] Bechert CJ,Schnadig VJ,Payne DA,etal.Monitoring of BK viral load in renal allograft recipients by real-time PCR assays[J].Am J Clin Pathol,2010,133(2):242-250.

[32] Hirsch HH,Brennan DC,Drachenberg CB,etal.Polyomavirus-associated nephropathy in renal transplantation:interdisciplinary analyses and recommendations[J].Transplantation,2005,79(10):1277-1286.

[33] Bohl DL,Brennan DC.BK virus nephropathy and kidney transplantation[J].Clin J Am Soc Nephrol,2007,2 Suppl 1:S36-S46.

[34] Kdig O.clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients[J].Am J Transplant,2009,9 Suppl 3:S1-S155.

[35] Boothpur R,Brennan DC.Human polyoma viruses and disease with emphasis on clinical BK and JC[J].J Clin Virol,2010,47(4):306-312.

[36] Johnston O,Jaswal D,Gill JS,etal.Treatment of polyomavirus infection in kidney transplant recipients:a systematic review[J].Transplantation,2010,89(9):1057-1070.

[37] Kuypers DR,Bammens B,Claes K,etal.A single-centre study of adjuvant cidofovir therapy for BK virus interstitial nephritis (BKVIN) in renal allograft recipients[J].J Antimicrob Chemother,2009,63(2):417-419.

[38] Araya CE,Lew JF,Fennell RS 3rd,etal.Intermediate-dose cidofovir without probenecid in the treatment of BK virus allograft nephropathy[J].Pediatr Transplant,2006,10(1):32-37.

[39] Zavos G,Gazouli M,Psimenou E,etal.Polyomavirus BK infection in Greek renal transplant recipients[J].Transplant Proc,2004,36(5):1413-1414.

[40] Randhawa PS,Schonder K,Shapiro R,etal.Polyomavirus BK neutralizing activity in human immunoglobulin preparations[J].Transplantation,2010,89(12):1462-1465.