HbA1c的臨床應(yīng)用及檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)展

呂玉芹(綜述)，劉玉華(審校)

(天津市靜?？h醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 301600)

目前，中國(guó)已成為糖尿病第一大國(guó)。糖尿病發(fā)病率高，致死、致殘率高，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)生命健康。因此,盡早地發(fā)現(xiàn)糖尿病并早期對(duì)糖尿病患者進(jìn)行有效地干預(yù)，改善預(yù)后顯得尤其重要。糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,GHb)濃度可反映過(guò)去2～3個(gè)月的平均血糖水平，是評(píng)價(jià)血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，是決定糖尿病治療方案的最重要的參考指標(biāo)。2010年，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)頒布的新指南將糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)作為糖尿病診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一。然而，我國(guó)的HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化程度不高，將其作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚有待研究。

1 HbA1c的臨床應(yīng)用

1.1監(jiān)測(cè)血糖 GHb作為糖尿病監(jiān)測(cè)血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，可大大減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。GHb是人體紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白和血糖結(jié)合的產(chǎn)物，為血紅蛋白β鏈N末端纈氨酸的氨基與葡萄糖的羧基形成不穩(wěn)定的席夫(Schiff)堿，再經(jīng)過(guò)阿馬多里(Amadori)轉(zhuǎn)位，分子重排形成穩(wěn)定的酮胺結(jié)構(gòu)，其合成過(guò)程緩慢不可逆，且不受血糖暫時(shí)波動(dòng)的影響[1]。HbA1c占GHb的60%～70%，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，是GHb的主要組分，臨床常把HbA1c等同于GHb。HbA1c的合成速率與紅細(xì)胞所處的環(huán)境的濃度呈正比[2]，因此其能夠反映測(cè)定前8～12周的平均血糖水平。它不受血糖晝夜波動(dòng)的影響，受檢者無(wú)需空腹，1 d內(nèi)任意時(shí)間均可取血，血樣穩(wěn)定，生物學(xué)變異小[3]。所以，從20世紀(jì)80年代起逐漸被臨床廣泛應(yīng)用，將其作為血糖長(zhǎng)期控制情況的指標(biāo)。在美國(guó)進(jìn)行的糖尿病控制與并發(fā)癥臨床試驗(yàn)(diabetes control and complications trial,DCCT)以及在英國(guó)進(jìn)行的糖尿病前瞻性研究(United kingdom prospective diabetes study，UKPDS)的重要成果之一證實(shí)了血糖控制(通過(guò)檢測(cè)HbA1c)與糖尿病慢性并發(fā)癥之間的必然聯(lián)系[4-5]。研究結(jié)果顯示，良好的血糖控制可大大減少糖尿病并發(fā)癥,如腎損害，血管病變等的發(fā)生[4-5]。UKPDS證實(shí)HbA1c每下降1%，糖尿病相關(guān)的病死率降低21%；心肌梗死發(fā)生率下降14%；微血管病變發(fā)生率下降37%[6]。ADA指南建議對(duì)于血糖控制穩(wěn)定的患者，每年至少進(jìn)行兩次HbA1c的測(cè)定；對(duì)更改治療方案或血糖控制未達(dá)標(biāo)患者，應(yīng)每年進(jìn)行四次HbA1c檢測(cè)。有證據(jù)顯示[5]，HbA1c降低至7%左右或以下可減少糖尿病微血管并發(fā)癥，如果在診斷糖尿病后立即治療，可以減少遠(yuǎn)期大血管疾病。所以，在許多非妊娠成人合理的HbA1c控制目標(biāo)是<7%。如果某些患者無(wú)明顯的低血糖或其他治療不良反應(yīng)，建議更嚴(yán)格的HbA1c目標(biāo)(如<6.5%)也是合理的。這些患者包括病程較短、預(yù)期壽命較長(zhǎng)和無(wú)明顯心血管并發(fā)癥的患者。

1.2用于糖尿病的診斷 HbA1c一直是評(píng)價(jià)血糖控制情況的金標(biāo)準(zhǔn)，多項(xiàng)醫(yī)學(xué)研究均采用HbA1c作為觀察指標(biāo)。是否應(yīng)該把它作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外專家爭(zhēng)論不休。2009年，在ADA學(xué)術(shù)年會(huì)上，國(guó)際專家委員會(huì)推薦HbA1c作為糖尿病診斷的重要依據(jù)，并被ADA接受，這是糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展歷史中的重大變革[7]。2010年，ADA正式采用HbA1c為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，其臨界值為≥6.5%[8],試驗(yàn)應(yīng)采用美國(guó)糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化組織(National Glycohemoglobin Standardization Program,NGSP)認(rèn)證的方法進(jìn)行，并與DCCT[16]的檢測(cè)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。HbA1c作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，彌補(bǔ)了血糖診斷糖尿病的不足之處，很多糖尿病患者在患病早期無(wú)明顯癥狀，血糖呈間斷性升高；單次血糖檢測(cè)影響因素較多，如感染、情緒因素等血糖應(yīng)激性增高，不能反映體內(nèi)真實(shí)的血糖狀態(tài)等。HbA1c比較穩(wěn)定，無(wú)需空腹和固定時(shí)間采血，檢測(cè)結(jié)果不受情緒等應(yīng)激狀態(tài)的影響。檢測(cè)方法準(zhǔn)確、穩(wěn)定、易于標(biāo)準(zhǔn)化。HbA1c可反映2～3個(gè)月的平均血糖水平，更能體現(xiàn)與慢性并發(fā)癥的關(guān)系。盡管用HbA1c診斷糖尿病存在很多優(yōu)點(diǎn)，但目前測(cè)定影響因素較多：如多種疾病可影響HbA1c的檢測(cè)，常見(jiàn)的有腎功能不全，血紅蛋白病等。任何可縮短紅細(xì)胞壽命的疾病(如溶血性貧血等)都會(huì)使HbA1c測(cè)定值相應(yīng)降低。故檢測(cè)HbA1c需糾正上述疾病后進(jìn)行。HbA1c雖是反映平均血糖水平較好的指標(biāo)，卻不能反映血糖波動(dòng)的大小，對(duì)于血糖波動(dòng)較大的糖尿病患者，HbA1c不能反映疾病的進(jìn)展及嚴(yán)重程度。另有研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡、性別種族HbA1c值都有差異[9]。上海社區(qū)人群進(jìn)行相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)人群中應(yīng)用HbA1c≥6.3%作為診斷糖尿病的切點(diǎn)具有較高的特異性，其敏感性與單純空腹血≥7.0 mmol/L相似[10]。該切點(diǎn)在空腹血糖及口服葡萄糖耐量試檢不適用的情況下作為中國(guó)成人糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能是合適的。目前，我國(guó)HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化程度不夠，測(cè)定的儀器和質(zhì)量控制尚不符合糖尿病診斷的要求，故目前我國(guó)還未使用HbA1c來(lái)診斷糖尿病。

2 HbA1c檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化

1978年，HbA1c開(kāi)始了商品化的檢測(cè)分析，在20世紀(jì)80年代檢測(cè)得到普及[11]。1985年，世界衛(wèi)生組織首次提到GHb的檢測(cè)在預(yù)示糖尿病方面的潛在價(jià)值[12]。HbA1c檢測(cè)的商業(yè)化使其檢測(cè)方法越來(lái)越多，其中主要方法是分離糖化和非糖化血紅蛋白再檢測(cè)各自的量。分離的技術(shù)包括基于電荷的不同(離子交換色譜法、高效液相色譜法、電泳、等電聚焦)、結(jié)構(gòu)差異(親和色譜和免疫分析)或化學(xué)分析(分光光度法)。但是，早期的GHb分析存在若干缺陷，尤其是標(biāo)準(zhǔn)化的缺乏，加上GHb測(cè)定的不同形式，使結(jié)果變異很大。一項(xiàng)研究比較了7種不同的GHb檢測(cè)方法，發(fā)現(xiàn)同一樣品用不同方法檢測(cè)，結(jié)果變異在4.0%～8.1%[13]。1984年，Peterson等[14]首次提出以常用的校準(zhǔn)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。但只有在1993年DCCT的研究出版后，HbA1c的全球標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題才開(kāi)始受到關(guān)注[4]。當(dāng)時(shí)，由于缺乏全球統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化手段，導(dǎo)致有些國(guó)家制訂了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃，比較著名的有美國(guó)NGSP：用DCCT的高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC)作為主要的參考方法[15]；瑞典用Mono S HPLC作為國(guó)家指定參考方法[16]；在日本，由日本糖尿病學(xué)會(huì)制備通用的校準(zhǔn)品用于所有HbA1c檢測(cè)方法的定標(biāo)對(duì)HbA1c進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化[17]。其中最重要的是NGSP標(biāo)準(zhǔn)化。

2.1NGSP標(biāo)準(zhǔn)化 為了更好地應(yīng)用DCCT的結(jié)果給臨床醫(yī)師提供準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，1993年美國(guó)臨床化學(xué)協(xié)會(huì)建立了一個(gè)分委會(huì)進(jìn)行GHb標(biāo)準(zhǔn)化工作[15]。1996年由NGSP指導(dǎo)委員會(huì)完成標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃。NGSP的目標(biāo)是GHb的標(biāo)準(zhǔn)化，使其結(jié)果可追溯到DCCT和 UKPDS。

一級(jí)中心參考實(shí)驗(yàn)室使用與DCCT相同的方法BioRex-70 陽(yáng)離子交換HPLC法測(cè)定HbA1c，建立基準(zhǔn)[18]。一級(jí)參考實(shí)驗(yàn)室作為中心參考實(shí)驗(yàn)室的后備支持，使用相同的方法。HPLC方法只用于一級(jí)中心參考實(shí)驗(yàn)室和一級(jí)參考實(shí)驗(yàn)室，但不適用于患者標(biāo)本的常規(guī)檢測(cè)。而二級(jí)參考實(shí)驗(yàn)室，采用與常規(guī)實(shí)驗(yàn)室相同的商業(yè)化方法，保證結(jié)果溯源至一級(jí)中心參考實(shí)驗(yàn)室方法，可直接參與生產(chǎn)廠家的校準(zhǔn)。如果一個(gè)HbA1c的檢測(cè)方法滿足嚴(yán)格的精密度要求，廠商會(huì)收到一個(gè)有效期為一年的證書(shū)[18]，至今已有上百種方法獲得了NGSP認(rèn)證。ADA建議實(shí)驗(yàn)室只用NGSP驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)方法，可追溯到DCCT標(biāo)準(zhǔn)[19]。這些實(shí)驗(yàn)方法已被列入NGSP網(wǎng)站(http：//www.ngsp.org)并至少每年更新一次。因?yàn)槟芩菰粗罝CCT和UKPDS，NGSP系統(tǒng)以絕對(duì)性優(yōu)勢(shì)成為全球最受歡迎的HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)。

這一工作使得美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室間GHb測(cè)定的結(jié)果有了相當(dāng)大的變化：至2004年，幾乎所有實(shí)驗(yàn)室都以HbA1c報(bào)告GHb的結(jié)果，同時(shí)還有準(zhǔn)確度的升高和實(shí)驗(yàn)室間變異度的降低[18]。目前，美國(guó)絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的結(jié)果，均可溯源至DCCT結(jié)果，使對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的治療和預(yù)防工作有了統(tǒng)一的參考標(biāo)準(zhǔn)。

2.2國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化 1995年，國(guó)際臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)(International Federation of Clinical Chemistry and laboratory medicine,IFCC)建立了HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化工作組，其與NGSP所采取的標(biāo)準(zhǔn)化方法不同，主要目標(biāo)是建立一個(gè)具有溯源性的參考測(cè)量系統(tǒng)：包括與內(nèi)蛋白酶Glu-C共孵育、裂解β鏈N端的六肽、用反相HPLC將糖化和非糖化六肽分離、質(zhì)譜法或毛細(xì)管電泳法定量。純化的HbA1c和HbA0由人類(lèi)全血中提取，按照一定比例混合，形成初級(jí)參照物質(zhì)，用于校準(zhǔn)初級(jí)參照測(cè)量系統(tǒng)。初級(jí)參照測(cè)量系統(tǒng)的值用于次級(jí)參照物，次級(jí)參照物由生產(chǎn)廠家用來(lái)定標(biāo)其儀器。已建立了一個(gè)實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)來(lái)組成和維護(hù)初級(jí)參照系統(tǒng)[20]。IFCC參考方法特異性強(qiáng)，導(dǎo)致HbA1c百分比值降低，可能會(huì)導(dǎo)致一些患者血糖控制較差[21]，IFCC推薦使用SI單位(mmol/mol)，這將會(huì)減少I(mǎi)FCC單位與DCCT/NGSP單位的混淆。

2.3IFCC與NGSP之間的轉(zhuǎn)換 通過(guò)IFCC與GNSP網(wǎng)絡(luò)分析集中的樣本進(jìn)行比較HbA1c值，發(fā)現(xiàn)IFCC的HbA1c參考方法與NGSP值存在線性相關(guān)[1]。計(jì)算回歸方程為：NGSP=0.09148(IFCC)+2.152。此方程稱為“主方程”。IFCC的方法HbA1c測(cè)定值低于GNSP的測(cè)定值。

2.4HbA1c的報(bào)告方式 2007年，ADA、IFCC、歐洲糖尿病學(xué)會(huì)及國(guó)際糖尿病聯(lián)盟發(fā)表HbA1c全球標(biāo)準(zhǔn)化共識(shí)聲明，主張HbA1c結(jié)果在世界范圍內(nèi)以IFCC單位(mmol/mol)和采用IFCC-GNSP主方程得出的衍生NGSP單位(%)同時(shí)報(bào)告[22]。2010年的出版物[23]重申了HbA1c結(jié)果在全球范圍內(nèi)以SI單位和導(dǎo)出的NGSP單位報(bào)告的聲明。

前瞻性多國(guó)研究結(jié)果表明，在HbA1c與平均血糖之間有線性關(guān)系[24]，然而，許多專家認(rèn)為在HbA1c與平均血糖之間存在很大可變性，阻礙了平均血糖的應(yīng)用[25-26]。2012年在對(duì)包括美國(guó)病理學(xué)院在內(nèi)的上千家實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了HbA1c水平問(wèn)卷調(diào)查，表示HbA1c結(jié)果與平均血糖同時(shí)報(bào)告[27]。

2.5我國(guó)HbA1c的標(biāo)準(zhǔn)化 目前我國(guó)HbA1c檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化程度還處于起步階段，不能滿足臨床需求，更不能按照WHO的建議使用HbA1c來(lái)診斷糖尿病。為了促進(jìn)HbA1c檢測(cè)技術(shù)在我國(guó)糖尿病管理中的廣泛和正確使用，加速HbA1c檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程，開(kāi)展與HbA1c應(yīng)用相關(guān)的研究工作，2010年3月，“中國(guó)糖化血紅蛋白教育計(jì)劃”在京啟動(dòng)。隨著臨床醫(yī)師及檢驗(yàn)工作者對(duì)HbA1c認(rèn)知程度的不斷提高，參加衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心組織的室間質(zhì)量評(píng)價(jià)計(jì)劃的實(shí)驗(yàn)室數(shù)量逐年增加，2000年時(shí)僅有20余家，2009年有389家，2013年將達(dá)到982家以上，測(cè)定質(zhì)量也有了穩(wěn)步提升，最初實(shí)驗(yàn)室的室間變異系數(shù)為20%～30%，2009年下降為6.8%～9.9%，2012年則為4.6%～5.3%。

2012年7月4日，上海市臨床檢驗(yàn)中心暨臨床檢驗(yàn)質(zhì)量控制中心成功建立IFCC HbA1c一級(jí)參考方法[28]，該中心生化研究室成為IFCC全球第13家、發(fā)展中國(guó)家第一家運(yùn)行一級(jí)參考方法的參考實(shí)驗(yàn)室，這為實(shí)現(xiàn)我國(guó)GHb檢測(cè)的溯源性，為HbA1c檢測(cè)邁入標(biāo)準(zhǔn)化軌道奠定基礎(chǔ)。

衛(wèi)生部臨檢中心經(jīng)過(guò)幾年的努力，目前已經(jīng)建立了國(guó)際公認(rèn)的高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜HbA1c測(cè)定的參考方法并研制出了GHb國(guó)家一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)[29]，這兩項(xiàng)工作的完成對(duì)于HbA1c測(cè)定結(jié)果的量值溯源和保證檢測(cè)質(zhì)量起到重要作用。

3 小 結(jié)

只有積極地推進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化工作，使實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)能力達(dá)到國(guó)際水平，才能使HbA1c更好地為臨床服務(wù)，為糖尿病的診療提高準(zhǔn)確、可靠的檢測(cè)結(jié)果。因此，HbA1c檢測(cè)方法的規(guī)范化以及質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的確立就顯得尤為重要。相信將HbA1c作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及其標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)施將會(huì)極大地推動(dòng)糖尿病的防治及其科研工作。

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