ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體在肝癌多藥耐藥中的研究進(jìn)展

唐尚軍(綜述)，陳偉強(qiáng)(審校)

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬中山醫(yī)院普外科，廣東 中山 528415)

肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，原發(fā)性肝癌中，85%～95%為肝細(xì)胞癌盡管肝癌的診療技術(shù)已取得很大進(jìn)展，但仍有大約80%的病例發(fā)現(xiàn)時已是中、晚期，且多數(shù)合并肝硬化，往往伴有肝功能異常，無法接受根治性手術(shù)治療[1]。作為肝癌綜合治療的重要手段之一，特別是對于中晚期患者來說，化療越來越受到重視，在臨床上發(fā)揮著不可代替的作用。目前在臨床上肝癌化療效果并不明顯，使用的傳統(tǒng)化療藥物缺乏組織選擇性，在體內(nèi)廣泛分布，在發(fā)揮療效的同時往往產(chǎn)生較嚴(yán)重的全身性不良反應(yīng)，原發(fā)性或者繼發(fā)性多藥耐藥性(multidrug resistance，MDR)現(xiàn)象的產(chǎn)生與肝癌化療不理想密切相關(guān)[2]。因此，研究肝癌MDR的機(jī)制，及其MDR逆轉(zhuǎn)策略，對于提高肝癌化療效果具有十分重要意義。

1 MDR

腫瘤細(xì)胞的MDR是指腫瘤細(xì)胞對一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的同時，對其他多種結(jié)構(gòu)和作用靶位不同的抗腫瘤藥物也有耐藥性[3]。腫瘤細(xì)胞MDR產(chǎn)生的原因和形成機(jī)制十分復(fù)雜和多樣，成為廣大學(xué)者研究的焦點(diǎn)，主要涉及藥物靶點(diǎn)的改變、藥物的失活/脫毒、藥物攝取的減少、藥物外排增加、細(xì)胞凋亡途徑的調(diào)節(jié)異常等機(jī)制[4]。在上述眾多機(jī)制中，ATP結(jié)合盒(ATP-binding cassette，ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性藥物的外排是確立最早、研究最充分的經(jīng)典MDR途徑，此類轉(zhuǎn)運(yùn)體能將已進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的外源性物質(zhì)從胞內(nèi)泵出胞外，被認(rèn)為是眾多腫瘤細(xì)胞MDR的主要原因[3,5]。

2 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體及其介導(dǎo)的多藥耐藥的機(jī)制

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族是一大類跨膜蛋白，廣泛存在于所有的生物中[6]。因其特有的ABC結(jié)構(gòu)域而得名，通常由全轉(zhuǎn)運(yùn)子或半轉(zhuǎn)運(yùn)子組成。全轉(zhuǎn)運(yùn)子含有2個跨膜區(qū)和2個核苷酸結(jié)合區(qū)，而半轉(zhuǎn)運(yùn)子只含1個跨膜區(qū)和1個核苷酸結(jié)合區(qū)。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體利用ATP水解產(chǎn)生的能量將與其結(jié)合的底物(包括抗癌藥物)外排，從而使藥物在腫瘤細(xì)胞的濃度大大降低從而產(chǎn)生耐藥性。到目前為止，人類編碼ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因組含有49個家族[7]。已被證實(shí)至少有15個轉(zhuǎn)運(yùn)體具有藥物外排功能[8]。細(xì)胞膜上影響MDR且研究較深入的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體主要包括有P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)和乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCG2)。

3 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)情況

某些特定的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體在肝癌細(xì)胞、組織中呈高表達(dá)狀態(tài)。Huesker等[9]證實(shí)，肝癌耐藥與MDR1的過量表達(dá)有重要的關(guān)系,是肝癌化療耐藥的主要原因。王百林等[10]發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前未化療的原發(fā)性肝癌組織、肝癌癌旁組織及肝硬化中均有不同程度的MRP基因表達(dá)，而原發(fā)性肝癌組織MRP基因表達(dá)較其他兩種組織顯著增高，表明肝癌的MDR與MRP有關(guān)。多項(xiàng)研究證實(shí)，MRP1、MRP2、MRP3、MRP6、MRP7在肝臟中都不同程度高表達(dá)[11-12]。BCG2在胎盤、肝臟、血腦屏障等分布廣泛，也是參與多藥耐藥的主要成員之一[13]。Sukowati等[14]證實(shí)，BCG2的基因表達(dá)與肝細(xì)胞癌不同分化階段具有相關(guān)性，在阿霉素誘導(dǎo)下，BCG2快速上調(diào)，強(qiáng)調(diào)其在肝臟腫瘤的MDR中同樣起著重要作用。

隨著腫瘤干細(xì)胞理論發(fā)展，研究證實(shí)肝癌中存在肝癌干細(xì)胞的表達(dá)，進(jìn)一步指出肝癌干細(xì)胞能表達(dá)多種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體，包括MDR1、MRP1、MRP3和BCG2等[15]。Zhu等[16]證實(shí)，CD133+、CD44+的肝癌細(xì)胞可能代表了肝癌干細(xì)胞亞群，該亞群肝癌細(xì)胞的MDR1、MRP1及BCG2表達(dá)水平高于其他亞群腫瘤細(xì)胞。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體在肝癌細(xì)胞、肝臟祖細(xì)胞或者肝癌干細(xì)胞均不同程度高表達(dá)，這些ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)增加或者功能增強(qiáng)均可導(dǎo)致藥物外排，導(dǎo)致化療抵抗。因此，克服在肝癌中由ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的多藥耐藥為進(jìn)一步提高化療療效顯得格外重要。

4 傳統(tǒng)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑

直接抑制ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物外排作用是逆轉(zhuǎn)其引起MDR的最簡便和直接的途徑。到目前為止，已研發(fā)出三代數(shù)十種化學(xué)藥物逆轉(zhuǎn)劑。但是，即使針對ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能和過表達(dá)的逆轉(zhuǎn)劑已取得一定的研究進(jìn)展，多局限于體外肝癌細(xì)胞系和動物模型等基礎(chǔ)性研究，鮮有成功應(yīng)用于臨床的報道，主要原因如下：不可接受的細(xì)胞毒性效應(yīng)；改變了合用傳統(tǒng)抗癌藥物的藥動學(xué)；缺乏合適的針對性患者；活體內(nèi)的多種因素可影響藥物的分布、代謝、清除、生物藥效率等[17]。因此，尋找高效、低毒的且不影響合用化療藥物的藥動學(xué)，不影響肝臟解毒的第4代逆轉(zhuǎn)劑，或者研發(fā)新的逆轉(zhuǎn)策略成為今后腫瘤藥理學(xué)研究的重要領(lǐng)域。

5 肝癌中MDR逆轉(zhuǎn)新策略

由于傳統(tǒng)逆轉(zhuǎn)劑的局限性，一些新的逆轉(zhuǎn)策略被提上議程并取得了不同程度的進(jìn)展，如酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)用；沉默耐藥蛋白表達(dá)；通過納米技術(shù)脂質(zhì)載體運(yùn)送抗癌藥，改變藥物進(jìn)出細(xì)胞的途徑以及運(yùn)用單克隆抗體、反義寡核苷酸、核酶和干擾小RNA(small interfering RNA，siRNA)等技術(shù)；免疫治療以及中草藥的應(yīng)用等[18]。這些新的逆轉(zhuǎn)策略為克服肝癌多藥耐藥，提高肝癌患者的生活質(zhì)量帶來了一片曙光。

5.1酪氨酸激酶抑制劑 分子靶向酪氨酸激酶抑制劑是腫瘤治療研究的一個新領(lǐng)域，由于這類藥物作用的高選擇性以及較小的不良反應(yīng)，成為近年來抗癌藥物研究的熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢。近年來，以索拉非尼為代表的靶向治療給中晚期肝癌患者帶來了新希望[19]。通過體外生物化學(xué)及細(xì)胞評價方法，發(fā)現(xiàn)部分酪氨酸激酶抑制劑可以抑制ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，或者影響其蛋白或信使RNA的表達(dá)，從而提高傳統(tǒng)化療藥物的作用[20]。Xiang等[21]證實(shí)，BIBF 11120在體外對肝癌耐藥細(xì)胞株HepG2/ADR有明顯的逆轉(zhuǎn)作用。Wei等[22]證實(shí)，索拉非尼在4 μmol/L時可以部分逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞中MDR，其機(jī)制可能與下調(diào)MDR1基因表達(dá)或MDR1表達(dá)有關(guān),同時增加阿霉素、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、順鉑等化療藥物在細(xì)胞中的累積。以上研究表明，部分酪氨酸激酶抑制劑能夠調(diào)節(jié)MDR表型的肝癌細(xì)胞的多藥耐藥，為實(shí)現(xiàn)高度耐藥表型的患者提供個性化治療提供可能。

5.2ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性 眾多報道表明，個體的遺傳差異性在藥物的治療功效和不良反應(yīng)的產(chǎn)生中扮演重要的角色[23]。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性及其表達(dá)和功能的差異，可導(dǎo)致不同群體或個體對某些疾病存在不同的易患性，是影響藥物耐藥及藥物個體間差異的重要因素之一，將為臨床合理用藥提供理論和實(shí)踐依據(jù)[24]。因此，檢測腫瘤組織中的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族對于指導(dǎo)臨床合理選用化療藥物、評價化療效果具有重要意義，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族有可能成為治療腫瘤臨床耐藥的分子靶標(biāo)。

5.3基因治療 微RNA(microRNA，miRNA)是長度為18～25個堿基的非編碼小RNA，主要在基因轉(zhuǎn)錄后水平抑制基因翻譯，或?qū)π攀筊NA進(jìn)行降解，影響基因表達(dá)。目前的研究表明，miRNA具有調(diào)節(jié)多種細(xì)胞進(jìn)程包括凋亡、分化、細(xì)胞增殖和細(xì)胞耐藥性的功能[25]，miRNA在腫瘤耐藥性方面的作用也逐漸引起重視。在肝癌細(xì)胞和臨床肝癌患者中，miR-21能夠調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子α和5-氟尿嘧啶的抗腫瘤效果[26]。在轉(zhuǎn)染了miR-21的反義寡核苷酸后，肝癌細(xì)胞增加了對腫瘤壞死因子α/5-氟尿嘧啶聯(lián)合劑的敏感性，進(jìn)一步說明miR-21在肝細(xì)胞癌耐藥性方面起著重要的調(diào)控作用。隨著越來越多參與腫瘤耐藥的miRNA的發(fā)現(xiàn)，以及對腫瘤耐藥機(jī)制的了解，尤其是miRNA介導(dǎo)耐藥概念的提出，使得對耐藥性腫瘤個體化治療重新帶來了曙光。

近幾年,siRNA介導(dǎo)的基因干擾技術(shù)又為多藥耐藥基因治療研究提供了一個全新的技術(shù)平。RNA干擾是一種廣泛存在，由外源或內(nèi)源性的雙鏈RNA誘發(fā)的同源信使RNA特異性沉默，進(jìn)而抑制其相應(yīng)基因表達(dá)的過程[27]。Pan等[28]成功構(gòu)建靶向MDR1的表達(dá)載體-短發(fā)夾RNA/mdr1表達(dá)載體(pSUPER-shRNA/mdr1)分別從細(xì)胞及動物層面進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，無論是細(xì)胞層面還是動物層面(皮下移植瘤)，伴隨著MDR1表達(dá)的顯著抑制，人肝癌細(xì)胞株HepG2細(xì)胞對阿霉素的治療抗性都有不同程度地降低，MDR作用得以逆轉(zhuǎn)。Yoo等[29]研究顯示，星形膠質(zhì)細(xì)胞增高基因1(astrocyte elevated gene-1，AEG-1)在超過90%的肝細(xì)胞癌樣本中過表達(dá)，而在正常人肝細(xì)胞中幾乎不表達(dá)。MDR1作為AEG-1的下游產(chǎn)物，增加AEG-1表達(dá)可增加MDR1基因的表達(dá)，相反，靶向AEG-1的siRNA可同時抑制AEG-1及MDR1的表達(dá)。RNA干擾沉默機(jī)制的高效性、特異性及穩(wěn)定性使這一技術(shù)成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的一次劃時代的革命。siRNA技術(shù)在沉默癌基因、抑制抗凋亡癌基因、減少過度表達(dá)的生長因子和受體、抗血管生成、抑制肝癌細(xì)胞化療耐藥、降低肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力等方面均取得了可喜的研究成果，部分研究已從體外試驗(yàn)過渡到體內(nèi)試驗(yàn)，為肝癌的臨床治療奠定了基礎(chǔ)。但在這一技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床前，仍存在一些問題，需要進(jìn)一步的研究。

5.4納米載體技術(shù) 在腫瘤化療中，納米載體正在迅速發(fā)展成為一個有效的藥物輸送載體。同時增加藥物的選擇性和克服藥物的MDR的方法，就是包含治療藥物和增敏劑通過相同的納米載體同時傳遞到腫瘤細(xì)胞[30]。多功能的納米載體通過不同的機(jī)制包括傳遞特異性靶向藥物、外排泵抑制劑，調(diào)節(jié)凋亡閾值和調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的pH值等，具備克服MDR抗腫瘤的潛能[31]。Li等[32]介紹了不同納米粒子的聯(lián)合方案羥磷灰石納米粒子與重組突變?nèi)四[瘤壞死因子α系統(tǒng)應(yīng)用于克服肝癌化療的MDR。同時,重組突變?nèi)四[瘤壞死因子α能夠顯著減少肝細(xì)胞癌中BCRP、MDR1的基因和蛋白水平,被認(rèn)為是非常重要的一種新型MDR逆轉(zhuǎn)劑。隨著研究的深入，各種新的不同原理的藥物傳遞載體系統(tǒng)應(yīng)用于克服腫瘤的耐藥性[33]。

5.5中藥逆轉(zhuǎn) 中藥具有來源廣泛、價格低廉、毒性反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，有望為逆轉(zhuǎn)肝癌MDR開辟出一條新的道路。李起等[34]發(fā)現(xiàn)，肝癌-1號可通過抑制人肝癌耐藥細(xì)胞株HepG2/ADR中MDR1信使RNA的表達(dá)及MDR1的合成而部分逆轉(zhuǎn)其耐藥性。目前，研究報道的肝癌多藥耐藥中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)劑品種相對較少，在闡明其藥效及作用機(jī)制的基礎(chǔ)上，開發(fā)更多具有MDR逆轉(zhuǎn)作用的中藥復(fù)方應(yīng)用于肝癌臨床治療，還有待于進(jìn)一步的研究。

5.6其他策略 隨著研究的深入，已被證實(shí)某些信號通路還能直接參與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)控，影響其蛋白的表達(dá)，成為逆轉(zhuǎn)MDR新的研究熱點(diǎn)。目前已證實(shí)，參與MDR1介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞MDR的信號通路包括促分裂原活化蛋白激酶、c-Jun氨基端激酶、p38、絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白激酶C信號通路等[35]。全面的研究探討這些信號通路有助于進(jìn)一步了解肝癌發(fā)生耐藥的機(jī)制，為其治療靶點(diǎn)提供新的科學(xué)依據(jù)，更好地指導(dǎo)臨床工作。

此外，基于正常干細(xì)胞具備天然抗藥性特點(diǎn)的推測，腫瘤對于化療藥物的耐藥性可能也與腫瘤干細(xì)胞的耐藥特性相關(guān)。腫瘤干細(xì)胞除了具備自我更新及分化潛能，還保留著其他區(qū)別于成熟分化細(xì)胞的特質(zhì)，腫瘤干細(xì)胞大部分時間處于靜止?fàn)顟B(tài)、表達(dá)多種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而抵抗藥物和毒物的損害；同時具有DNA 修復(fù)能力和抗凋亡能力[36]。在干細(xì)胞的這些特質(zhì)中，被廣泛關(guān)注的是它們高水平表達(dá)某些特異性ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體。因此，腫瘤干細(xì)胞的治療可能成為今后克服腫瘤化療耐藥的突破口，研究腫瘤干細(xì)胞的耐藥機(jī)制將有助于腫瘤化療的進(jìn)展。

6 小 結(jié)

肝癌是全球常見的惡性腫瘤，在我國尤其高發(fā)，化療未見對改善生存質(zhì)量有明顯裨益，MDR降低了化療藥物在肝癌治療中的效果。盡管一些藥物通過干擾某些特定的ABC藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，或者影響其量的表達(dá)，從而克服MDR以提高療效，但由于其自身毒性，改變合用傳統(tǒng)抗癌藥物的藥動學(xué)等限制了在臨床中的應(yīng)用。本文強(qiáng)調(diào)了ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體在肝癌MDR機(jī)制中的重要地位，但它卻不是產(chǎn)生MDR的唯一決定因素，肝癌MDR的產(chǎn)生是各種因素共同作用的結(jié)果，機(jī)理十分復(fù)雜。新的耐藥機(jī)制及其克服耐藥措施不斷被提出，但是絕大多數(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段，一些關(guān)鍵問題仍然沒有研究清楚。克服肝癌MDR，提高化療效果仍是一項(xiàng)長期的艱巨的系統(tǒng)工程。

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