眼肌型重癥肌無力的診療要點

田國紅

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眼肌型重癥肌無力的診療要點

田國紅

重癥肌無力(MG)是一種骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭受累的全身免疫性疾病，常伴有胸腺瘤。臨床表現(xiàn)為全身骨骼肌的無力及疲勞現(xiàn)象。眼肌型MG最突出的臨床表現(xiàn)為眼瞼下垂及(或)眼外肌麻痹，可伴復(fù)視、瞳孔不受累。患者常常首診眼科。病史中有晨輕暮重的現(xiàn)象，查體可見眼瞼疲勞現(xiàn)象、Cogan征及Cogan眼瞼顫搐?？梢罁?jù)新斯的明試驗及冰袋試驗做出迅速、快捷的診斷。眼肌型MG的治療在排除胸腺瘤后可給予對癥、激素或免疫抑制劑治療，期間須注意患者向全身型轉(zhuǎn)化及肌無力危象的發(fā)生。

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一類抗體介導(dǎo)的骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭受累的自身免疫性疾病。突觸后膜上乙酰膽堿受體(AChR)受到循環(huán)抗體的破壞，其數(shù)量減少、形態(tài)改變，因此造成骨骼肌的收縮無力。任何年齡及種族均可受累，該病發(fā)病率和患病率分別為4/100 000～5/100 000和20/100 000[1-2]。女性患者比例偏高，但在年齡>40歲的人群中，男性患者比例增高，可能與胸腺瘤發(fā)病增高有關(guān)。眼肌型MG的定義為：僅有眼外肌的受累，無肢體及咽喉肌、呼吸肌無力的表現(xiàn)。由于眼肌型MG常常為全身型MG的首發(fā)癥狀，患者也多因此首診眼科。故本文主要總結(jié)歸納了眼肌型MG的臨床特征及治療策略，提高眼科醫(yī)師接診以眼瞼下垂及復(fù)視為首發(fā)癥狀的眼肌型MG患者的診斷率。

1 臨床表現(xiàn)

MG的臨床核心特征有2點：疲勞性和波動性。該特征同樣適用于眼肌型患者。眼瞼及眼外肌的無力在1 d中表現(xiàn)為晨輕暮重，且隨著病程的進展呈現(xiàn)變化。70%的患者首次發(fā)作表現(xiàn)為提上瞼肌和其他眼外肌受累，而眼外肌受累在最終確診的MG患者人群中高達90%[3]。

1)上瞼下垂?？梢詥窝邸㈦p眼或雙側(cè)交替出現(xiàn)。雙側(cè)上瞼下垂的程度多不一致，且在1 d中呈現(xiàn)晨輕暮重的趨勢(圖1)。需注意的是：由于遵循Hering法則， 單側(cè)不對稱性上瞼下垂可表現(xiàn)為程度較輕一側(cè)的

圖1. MG患者眼瞼下垂的表現(xiàn) 左圖：單眼下垂；中圖：雙側(cè)眼瞼下垂，程度等同；右圖：雙側(cè)眼瞼下垂但左側(cè)重于右側(cè)

假性眼瞼退縮(圖2)，需要與甲狀腺相關(guān)眼病進行鑒別。上瞼下垂可作為MG的唯一癥狀或與其他眼外肌麻痹合并。部分患者可提供既往交替性、一過性眼瞼下垂且自行痊愈的病史，即為MG的波動性，需要高度警惕。查體時囑患者持續(xù)雙眼上視，觀察上瞼是否隨時間延長而出現(xiàn)下垂，即疲勞現(xiàn)象(圖3)。Cogan眼瞼顫搐(Cogan twitch)與Cogan征均是提上瞼肌疲勞征的表現(xiàn)。前者囑患者雙眼向下注視10～20 s后立即平視前方，可發(fā)現(xiàn)上眼瞼肌肉的數(shù)次抖動(見視頻，視頻可登錄本刊網(wǎng)站本文頁面內(nèi)觀看)；后者為患者雙眼上視后立即平視前方，上瞼出現(xiàn)的過度上抬[4]。

圖2. MG患者假性眼瞼退縮：由于左側(cè)眼瞼下垂右眼代償性的眼瞼退縮

圖3. MG患者持續(xù)向上注視后左側(cè)眼瞼逐漸下垂，為疲勞試驗陽性

2) 眼外肌麻痹。眼外肌受累，包括上瞼下垂在內(nèi)，為MG患者最常見的臨床表現(xiàn)。其原因可能為：①眼外肌受累容易引起患者的注意；②眼外肌80%由單神經(jīng)支配的纖維組成，由于放電頻率高故容易疲勞；③頻繁運動導(dǎo)致終板受體容易耗竭[5]。

眼外肌麻痹不伴有上瞼下垂同樣也可作為MG的首發(fā)癥狀。眼外肌受累的范圍及程度并無固定的模式，從單一肌肉麻痹到完全眼球運動障礙均可見到。如果眼肌麻痹的模式符合腦神經(jīng)支配范圍時，非常容易誤診為動眼神經(jīng)麻痹、展神經(jīng)麻痹及滑車神經(jīng)麻痹。MG中內(nèi)直肌較其他眼外肌更易受累，患者通常表現(xiàn)為雙眼大角度的非共同性外斜視，有些患者可以模擬核間性眼肌麻痹(圖4)或核上性的側(cè)視麻痹。

圖4. MG患者雙側(cè)內(nèi)直肌易損導(dǎo)致的特征性外觀，注意與核間性眼肌麻痹鑒別：向雙側(cè)注視時患眼內(nèi)收均受限，可伴外展眼不持續(xù)的眼球震顫

雖然眼外肌受累的模式多種多樣，但MG的核心癥狀為波動性及疲勞性，通過仔細的查體及密切的隨訪，不難發(fā)現(xiàn)上述兩大特征，可以有效地避免誤診。

3)瞳孔正常。MG患者不論眼肌麻痹的程度輕重，瞳孔始終不受累。部分原因出于受累的突觸后膜乙酰膽堿受體多數(shù)位于骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭，而瞳孔括約肌及散大肌是自主神經(jīng)系統(tǒng)支配的平滑肌，故MG可模擬瞳孔不受累的動眼神經(jīng)麻痹(缺血性)。但當(dāng)病程超過3個月仍無恢復(fù)時需進一步鑒別。

4)其他肌肉受累。眼輪匝肌受累出現(xiàn)雙側(cè)閉目力弱；額肌受累出現(xiàn)雙側(cè)額紋消失；口輪匝肌受累出現(xiàn)鼓腮漏氣等。咽喉肌受累出現(xiàn)吞咽、飲水嗆咳。四肢近端肌肉容易出現(xiàn)無力，尤其是肩胛帶肌、頸部伸肌、髂腰肌等。嚴(yán)重的累及呼吸肌及膈肌將導(dǎo)致危象的發(fā)生。

2 診斷

典型MG患者依據(jù)明顯的疲勞性并結(jié)合藥物試驗、血液抗體檢查、電生理檢查，不難確診。上瞼疲勞試驗、冰袋試驗及新斯的明試驗均為簡單、快捷的確診手段，在診室及床旁即可完成。由于眼肌型MG患者血液循環(huán)抗體的陽性檢出率很低，故該指標(biāo)在臨床表現(xiàn)典型的患者中僅供參考。普通的電生理檢查陽性率亦很低，必要時需完成單纖維肌電圖檢查以提高陽性率。

1)冰袋試驗。簡單易行，將醫(yī)用冰袋置于下垂的上瞼，同時囑患者閉目休息。3～5 min后觀察上瞼下垂是否改善(圖5)。該試驗原理為在低于28 ℃時，突觸間隙中乙酰膽堿酯酶的活性被抑制，故乙酰膽堿的水解減少，濃度增高[6]。該試驗尤其適用于高齡、高血壓及對新斯的明過敏反應(yīng)的患者。

2) 新斯的明試驗。新斯的明為乙酰膽堿酯酶抑制劑，可以增加突觸間隙乙酰膽堿的濃度。肌內(nèi)注射新斯的明1 mg，同時加用0.5 mg的硫酸阿托品肌內(nèi)注射以對抗胃腸道的副作用。注射后15～30 min觀察眼瞼下垂是否改善。注射前可記錄瞼裂大小，如上瞼下垂改善超過3 mm可記錄為新斯的明試驗陽性(圖6)。兒童新斯的明的劑量可按照0.025～0.04 mg/kg計算，極量不超過1.5 mg；硫酸阿托品的劑量按照0.011 mg/kg計算，不超過0.4 mg。該藥物副作用包括：心動過速、暈厥、腹痛等。阿托品雖然可拮抗部分新斯的明的副作用但并不是全部，而且老年人需要注意阿托品誘發(fā)的尿潴留及青光眼。新斯的明試驗同樣適用于復(fù)視患者，注射前后可用棱鏡量化眼位的偏斜度，進行比較(圖7)。

圖5. 上瞼下垂患者經(jīng)冰袋試驗后眼肌上抬

圖6. 雙側(cè)上瞼下垂患者注射新斯的明后癥狀明顯改善

圖7. 患者為左眼下直肌麻痹(左圖)，新斯的明注射后20min左眼下視基本正常

3) 血液循環(huán)抗體檢查。所有MG患者血液中85%可檢出抗乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)；但眼肌型患者的陽性率很低。新近發(fā)現(xiàn)少數(shù)AchR-Ab陰性的MG患者血中存在另一種抗Musk抗體，可能與咽喉肌首先受累并迅速發(fā)展為危象有關(guān)。

4)電生理檢查。用于診斷MG的重復(fù)電刺激所涉及原理仍為其疲勞性特征。給予重復(fù)電刺激后，肌肉收縮的幅度逐漸遞減。電生理檢查的陽性率與MG類型及選擇刺激肌肉的部位有很大關(guān)系。單纖維肌電圖的陽性率明顯提高，適用于血液抗體檢測陰性的患者。

5)其他。由于10%的MG患者合并胸腺瘤，故縱隔CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)需要作為常規(guī)篩查。懷疑MG合并有甲狀腺疾病時可行甲狀腺功能檢查。

3 鑒別診斷

需要與所有能夠?qū)е律喜€下垂及眼肌麻痹的疾病進行鑒別，包括腦干病變、腦神經(jīng)麻痹、Miller-Fisher 綜合征(吉蘭巴雷綜合征的腦神經(jīng)型)、慢性進行性眼外肌麻痹(CPEO)、Lambert-Eaton綜合征及肉毒桿菌中毒。典型的眼瞼痙攣與機械性腱膜斷裂性眼瞼下垂在臨床較常見，不難鑒別(圖8)。

圖8. 眼瞼痙攣患者雙側(cè)瞼裂縮小，不但上瞼下垂，同時下瞼上抬，可供鑒別

4 治療

治療手段多種，但需要針對不同的患者實施個體化治療[7]。明確胸腺瘤的成人患者首先考慮胸腺瘤切除；輕型眼肌型患者服用膽堿酯酶抑制劑類藥物對癥處理；重癥患者需要激素及免疫抑制劑的長期使用；部分患者出于美容需要可行眼瞼手術(shù)。

1) 膽堿酯酶抑制劑。國內(nèi)常用溴吡斯的明，30～90 mg，每4～6 h可重復(fù)。該藥物口服后2 h達峰。副作用有惡心、嘔吐、出汗、肌纖顫等。長期使用可使乙酰膽堿受體減少。

2) 糖皮質(zhì)激素。通常采用的有遞減法和遞增法。遞減法：甲強龍1 g沖擊3～5 d后口服1 mg/kg潑尼松，逐漸減量到最低有效維持量。該方案適合住院患者，因為1/3患者在沖擊治療最初的7～10 d病情可能加重，甚至誘發(fā)危象。遞增法：潑尼松10 mg/d，每周遞增5～10 mg，至癥狀完全改善，維持2～3個月，逐漸減量，尋找最低有效維持量。該方案適合眼肌型MG患者的門診治療隨訪。

3)免疫抑制劑。對激素使用效果不佳或有激素禁忌的患者，可選擇免疫抑制劑長期使用。這類藥物包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、麥考酚酯、環(huán)孢素及利妥昔單抗。

重癥急性期或肌無力危象患者，可在呼吸監(jiān)護及呼吸支持下使用靜脈注射丙種球蛋白及血漿置換等治療。禁用藥物：鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素，部分局部麻醉劑、青霉胺等。目前未發(fā)現(xiàn)青霉素、氯霉素、紅霉素、螺旋霉素、萬古霉素和頭孢菌素等有加重MG作用。

5 結(jié)語

MG的突出臨床特性為癥狀的波動性和疲勞現(xiàn)象。查體無瞳孔受累、無疼痛。 上瞼下垂和(或)眼肌麻痹為眼肌型的首發(fā)癥狀，可模擬任何類型的眼外肌麻痹。疲勞試驗、冰袋試驗、新斯的明試驗可在診室進行并據(jù)此快速診斷。注意篩查胸腺瘤及甲狀腺功能。治療為綜合性、個體化。需注意的是：眼肌型向全身型的轉(zhuǎn)化及危象的發(fā)生。現(xiàn)以下例病例供讀者直觀認(rèn)識。

患者男性，73歲，主訴復(fù)視，右上瞼下垂4個月來診。否認(rèn)聲音嘶啞、飲水嗆咳、肢體無力。外院MRI及MRA已排除腦梗死及動脈瘤，按照“動眼神經(jīng)缺血”治療無改善。既往無糖尿病及高血壓。查體：神清、語利、合作。最佳矯正視力雙眼1.0，眼底視盤及視網(wǎng)膜均正常。瞳孔：雙側(cè)等大等圓，約2.5 mm ，對光反射靈敏。右瞼裂約3 mm，右眼內(nèi)收，上視、下視欠充分。Cogan眼瞼顫搐陽性(+)，疲勞試驗(+)，冰袋試驗(+)(圖9)。診斷：眼肌型MG。點評：MG的眼肌麻痹可模擬不累及瞳孔的動眼神經(jīng)麻痹，在老年患者中容易誤診為動眼神經(jīng)缺血性損傷。但患者在病后4個月仍未恢復(fù)，故需要重新修正診斷。眼瞼的疲勞試驗與冰袋試驗陽性基本可以確診。

圖9. 冰袋試驗后患者右側(cè)眼瞼下垂明顯改善

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(本文編輯 諸靜英)

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

田國紅(Email: valentian99@hotmail.com)

2014-09-14)