中醫(yī)藥治療兒童抽動(dòng)障礙規(guī)范化臨床路徑多中心實(shí)施的效果研究＊

武 锃 吳 敏 馬碧濤 姜科宇 張 欣

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院中醫(yī)科 （上海300073）

抽動(dòng)障礙（tic disorder，TD）是一種兒童和青少年的難治性神經(jīng)精神性疾病，是一組原因未明的運(yùn)動(dòng)障礙。主要表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)部位肌肉運(yùn)動(dòng)性或發(fā)聲性抽動(dòng)，具有不自主、反復(fù)、快速、無目的的特點(diǎn)近年TD發(fā)病率呈逐漸升高趨勢，影響兒童身心健康和生活質(zhì)量，中醫(yī)藥治療兒童抽動(dòng)障礙療效明顯，正在日益受到關(guān)注，但相關(guān)診斷、辨證分型、治療方法和療效評價(jià)缺乏規(guī)范［1］。課題組通過前期研究，形成了以中醫(yī)藥治療兒童抽動(dòng)障礙規(guī)范化診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)藥治療兒童抽動(dòng)障礙規(guī)范化辨證分型標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)藥治療兒童抽動(dòng)障礙規(guī)范化治療方法標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)藥治療兒童抽動(dòng)障礙規(guī)范化療效評定標(biāo)準(zhǔn)為核心的臨床治療路徑［2］。本研究在前期臨床路徑優(yōu)化構(gòu)建的基礎(chǔ)上，采用歷史對照的研究設(shè)計(jì)對臨床路徑的多中心實(shí)施效果初步探索。本研究已獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

臨床資料 在2012年1月～2012年9月連續(xù)入選新華醫(yī)院等3個(gè)中心按隨機(jī)收治的抽動(dòng)障礙患兒132例，男53例，女11例，年齡8．55±2．34歲。同時(shí)選取各醫(yī)院2005～2008年兒童抽動(dòng)障礙回顧性病案作為歷史對照。132例患兒均為各中心門診病例，其中治療組64例，男53例，女11例，平均發(fā)病年齡為（6．27±1．96）歲，平均就診年齡（8．55±2．34）歲，平均病程（15．40±9．22）月；對照組62例，男55例，女7例，平均發(fā)病年齡為（6．13±2．43）歲，平均就診年齡為（9．05±2．12）歲，平均病程（17．71±10．45）月。兩組在性別、發(fā)病年齡、臨床分型等方面比較，均無明顯差異（P＞0．05）。各組之間，YGTSS總分與中醫(yī)證候得分比較，無明顯差異（P＞0．05）。

診斷標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng)目中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《ICD-10精神與行為障礙分類、臨床描述與診斷要點(diǎn)》（人民衛(wèi)生出版社，1993）和《DSM-IV關(guān)于抽動(dòng)障礙的分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（中華兒科雜志，1996）。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國家技術(shù)監(jiān)督局《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分（GB／T 16751．2-1997）．北京，1997．），全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)兒科學(xué)》（中國中醫(yī)藥出版社，2002），根據(jù)本學(xué)科臨床成果制定［3］。

路徑組安全性評價(jià)：所有不良事件，不論是否質(zhì)疑由治療藥物引起，都應(yīng)進(jìn)行記錄并報(bào)告。

副反應(yīng)量表（TESS）：根據(jù)研究手冊中的副反應(yīng)量表，路徑組在治療中的第12和24周，對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)。

實(shí)驗(yàn)室檢查： 路徑病例在進(jìn)入研究治療前，需進(jìn)行腦電圖、抗O、血沉、血尿常規(guī)、肝腎功能等檢查，并在進(jìn)入治療后的第12和24周進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能的相關(guān)檢查；對照組則通過病歷資料回顧實(shí)驗(yàn)室檢查記錄。隨訪：第4、8、12、16、20、24周時(shí)路徑組患者經(jīng)由各中心門診隨訪，隨訪內(nèi)容包括患者有無不良事件發(fā)生、是否繼續(xù)服用中藥、服藥后有無嚴(yán)重不良反應(yīng)，能否耐受。所有隨訪內(nèi)容記錄在病例報(bào)告表中。治療過程中隨訪：觀察治療后第4、8、12、16、20、24周共2個(gè)療程合并用藥。

治療結(jié)束后的隨訪：路徑研究組患者在治療的第24周后，需再次詢問病史，并記錄是否繼續(xù)服用研究藥物、服藥后有無相應(yīng)的不良反應(yīng)以及能否耐受等。行體格檢查，記錄在病例報(bào)告表中。

質(zhì)量控制管理：定期（每月一次）了解各協(xié)作中心工作進(jìn)度，及時(shí)了解進(jìn)展情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用EPiData3．1建立數(shù)據(jù)庫，經(jīng)一致性檢驗(yàn)核查無誤后，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（SAS9．1，SASInstituteInc，Cary，NC，USA）。

結(jié) 果 脫落情況：治療組64例，脫落6例；對照組62例，最終完成126例，脫落率為4．5%。

YGTSS評分比較 路徑組在治療第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周分別進(jìn)行YGTSS相關(guān)評分，與回顧組進(jìn)行兩組組間比較，顯示在治療后第4、第8周，治療組的YGTSS評分高于對照組，且有明顯差異（P＜0．05），而在治療第12、第16、第20、第24周后，治療組YGTSS評分低于對照組，且有明顯差異（P＜0．05）；而兩組的組內(nèi)比較顯示，治療組在治療開始的第12周后，YGTSS評分均低于治療之前，且有顯著性差異（P＜0．05），對照組則僅在治療開始后的第4周和第24周，YGTSS評分低于治療前（P＜0．05）。見表1。

表1 兩組各治療周期YGTSS評分

有效率、顯效率比較 兩組分別在治療開始后的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周，計(jì)算YGTSS評分的減分率，并依據(jù)此減分率計(jì)算治療的總有效率，治療1個(gè)療程時(shí)治療組和對照組有效率分別為73．4%、74．1%，治療開始后的2個(gè)療程有效率則分別為96．2%和72．6%。路徑組的治療周期內(nèi)，顯效率和總有效率均增加，而對照組的改變則比較平穩(wěn)；路徑組在治療起始后的16周之內(nèi)，其有效率均高于對照組數(shù)據(jù)，差異明顯（P＜0．05）。

中醫(yī)證候改善情況比較 兩組在治療24周后，計(jì)算四種證型中醫(yī)證候評分減分率，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析可知，路徑組中不同證型證候評分均有不同程度下降，尤其以外風(fēng)侵襲，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)改善最為明顯與其他比較有顯著性差異（P＜0．05）；而對照組各證型證候評分也有下降，但各證型之間比較無差異（P＞0．05）。

表2 兩組不同證型中醫(yī)證候評分減分率比較（±s）

表2 兩組不同證型中醫(yī)證候評分減分率比較（±s）

注：與組內(nèi)比較△P＜0．05

組別 n Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ治療組 64 0．84±0．22△62 0．49±0．20 0．52±0．24 0．57±0．27 0．49±0．26 0．65±0．21 0．57±0．22 0．51±0．21對照組

安全性評價(jià) 副作用與不良反應(yīng) 在治療開始后的第12周與第24周，治療組進(jìn)行副反應(yīng)量表的相關(guān)評分，對照組則參照既往資料記錄。通過比較，顯示路徑組在治療后的第12周（2．05±0．18）和第24周（3．44±0．17），TESS評分均明顯低于對照組第12周（9．77±3．82）和 第24周（13．50±8．29）（P＜0．05）。且隨著對照組治療進(jìn)程的推進(jìn)，相關(guān)評分相應(yīng)增高，且有明顯差異（P＜0．05）．在記錄的不良反應(yīng)中，路徑組的主要副反應(yīng)為輕度的食欲減退以及活動(dòng)減退，而對照組副反應(yīng)相對較重，主要表現(xiàn)為活動(dòng)減退、學(xué)習(xí)成績下降、體重增加、嗜睡等。

實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者分別在治療開始前、治療的第12周、第24周，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，治療組與對照組在治療第12周和第24周后的數(shù)據(jù)，治療前各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，均在正常范圍內(nèi)，兩組間進(jìn)行組內(nèi)不同時(shí)間的比較，結(jié)果顯示均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），而兩組組間比較在治療24周時(shí)對照組谷丙轉(zhuǎn)氨酶顯著高于治療組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

討 論 按照兒童抽動(dòng)障礙規(guī)范化治療方案操作，對照組在治療周期內(nèi)療效均低于路徑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在治療進(jìn)程中，路徑組總有效率在24周后達(dá)到最大，證實(shí)兒童抽動(dòng)障礙規(guī)范化治療方案在多中心前瞻性研究中有效且可重復(fù)。

按照兒童抽動(dòng)障礙規(guī)范化診斷方案操作，入組患兒中醫(yī)及西醫(yī)診斷均符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過多中心研究中的中醫(yī)癥候研究顯示，與前期（兒童抽動(dòng)障礙辨證分型研究-樣本聚類分析）臨床辨證符合率達(dá)到98．3%，提示規(guī)范化診斷標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范化辨證分型標(biāo)準(zhǔn)可重復(fù)性好，具有較高的臨床推廣價(jià)值。

通過啟用一系列規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，三中心在隨機(jī)平行的條件下，路徑組治愈率96．2%、起效時(shí)間54．5d、中醫(yī)證候改善情況均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)該系列標(biāo)準(zhǔn)客觀、科學(xué)、可重復(fù)性好；同時(shí)方本研究也表明中藥祛風(fēng)止動(dòng)方對兒童抽動(dòng)障礙治療作用持續(xù)、療效確切，能夠明顯改善患者抽動(dòng)癥狀，臨床總有效率達(dá)96．2%。

［1］ 馬碧濤，吳 敏，張 欣．祛風(fēng)止動(dòng)方治療兒童抽動(dòng)障礙的最佳干預(yù)時(shí)間觀察［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（1）：128-129

［2］ Wu M，Xiao GH，Yao M，et al．Multicenter Clinical Study on the Treatment of Children’s Tic Disorder with Qufeng Zhidong Recipe［J］．Chinese Journal of Integrative Medicine，2009，15（4）：254-260．

［3］ 馬碧濤，吳 敏，周亞兵．兒童抽動(dòng)障礙中醫(yī)臨床診療規(guī)范探討［J］．國際中醫(yī)中藥雜志，2012，34（12）：1098-1101．

［4］ 姜科宇，吳 敏，張 欣．抽動(dòng)障礙兒童141例行為特征的研究［J］．中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2012，6（8）：2085-2089．