抗新生血管生成藥(貝伐單抗)治療翼狀胬肉的研究現(xiàn)狀

張 蒙(綜述)，陳子林(審校)

(1.中山大學(xué)第二臨床學(xué)院，廣州 510000； 2.惠州市中心人民醫(yī)院眼科中心，廣東 惠州 516001)

翼狀胬肉是鼻側(cè)球結(jié)膜肥厚增生呈翼狀侵入角膜的常見病變。其表面血管水平走形，頂端指向角膜，分為頭、體、尾部。早期未侵入角膜，刺激癥狀不明顯，隨著時(shí)間推移可侵入角膜，造成角膜不規(guī)則散光、視物模糊，甚至遮蓋瞳孔中央?yún)^(qū)引起視力下降，最終造成患者生活質(zhì)量下降。該病多在瞼裂斑的基礎(chǔ)上發(fā)展而成，常見于熱帶及風(fēng)沙彌漫的地區(qū)。之前治療翼狀胬肉所采取的方法多為緩解癥狀，不能從根本上解決該病。根據(jù)新近研究結(jié)果，現(xiàn)從新靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上治療翼狀胬肉。

1 抗新生血管生成藥物

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factors,VEGF)是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的血管形成促進(jìn)因子。它能增加微血管的通透性(尤其是微小血管的通透性)，引起血漿蛋白滲漏到細(xì)胞外基質(zhì)，并在細(xì)胞外基質(zhì)中沉著，為纖維母細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷入提供條件，同時(shí)為新生血管網(wǎng)提供營(yíng)養(yǎng)；它還具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、分裂增殖、遷移，引起新生血管的生成并抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[1]。

目前常用的抗新生血管生成的藥物有3種：分別為哌加他尼娜(商品名Macugen)、雷珠單抗(Ranibizumab，商品名Lucentis)、貝伐單抗(Bevacizumab，商品名Avastin)。哌加他尼娜、雷珠單抗(以0.3 mg為最佳劑量)已經(jīng)獲得美國(guó)食品藥品管理局以及歐洲藥品局的認(rèn)證，用于老年性黃斑變性以及其他脈絡(luò)膜新生血管的治療。貝伐單抗是一種新型的血管生成靶向治療藥物，于2004年獲得美國(guó)食品藥品管理局認(rèn)證，是治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的一線藥物。貝伐單抗是第二代人源化的抗血管生成內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，主要對(duì)人VEGF的亞型(165、121、110)有親和力，可阻止血管滲漏、抑制新生血管的形成。其也用于治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞以及糖尿病性視網(wǎng)膜病變引起的黃斑水腫，效果較理想，但是卻未通過美國(guó)食品藥品管理局的認(rèn)證[2-3]。

隨著翼狀胬肉的深入研究，證實(shí)VEGF在翼狀胬肉組織中呈高水平表達(dá)，其通過誘導(dǎo)血管新生促進(jìn)翼狀胬肉的發(fā)展。因此，以VEGF作為治療翼狀胬肉的新靶點(diǎn)越來越受各界的重視。

2 VEGF與翼狀胬肉

2.1發(fā)病機(jī)制 有關(guān)翼狀胬肉的記載最早可追溯到希波克拉底時(shí)期。過多過強(qiáng)的紫外線照射、干燥、多塵的環(huán)境、慢性炎性刺激、免疫因素(白細(xì)胞介素9、白細(xì)胞介素8、白細(xì)胞介素7)以及創(chuàng)傷等都是翼狀胬肉的易患因素[4]。隨著對(duì)翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)VEGF等細(xì)胞因子誘發(fā)的新生血管生成在翼狀胬肉的發(fā)病中占有重要地位。

Park等[5]對(duì)17例KOREAN的翼狀胬肉患者的病變組織用環(huán)加氧酶2、VEGF-A的抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)證實(shí)，聯(lián)合表達(dá)環(huán)加氧酶2及VEGF的巨噬細(xì)胞在翼狀胬肉的發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用，VEGF與翼狀胬肉的發(fā)病具有高度相關(guān)性。Khalfaoui等[6]對(duì)突尼斯地區(qū)的正常人、患有翼狀胬肉并處于活動(dòng)期的患者及復(fù)發(fā)性翼狀胬肉患者的結(jié)膜組織進(jìn)行了對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)VEGF在復(fù)發(fā)性翼狀胬肉中表達(dá)的免疫活性更強(qiáng)。血管新生在翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制中起到實(shí)質(zhì)作用，且新生血管的活動(dòng)性與胬肉的復(fù)發(fā)相關(guān),這與Livezeanu等[7]、Marcovich等[8]的研究結(jié)果相似。

張雷等[9]通過免疫組織化學(xué)過氧化物酶法分別對(duì)正常人的結(jié)膜以及翼狀胬肉患者的結(jié)膜標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，VEGF在球結(jié)膜新生血管中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，推測(cè)其可能通過此途徑促進(jìn)翼狀胬肉發(fā)展。也有學(xué)者對(duì)翼狀胬肉患者的結(jié)膜病變組織行VEGF和血管生長(zhǎng)抑制因子等檢測(cè)，推測(cè)正常人眼睛中VEGF與血管生長(zhǎng)抑制因子間存在平衡，如果外界環(huán)境打破這種平衡，會(huì)造成血管生成，引起VEGF等高水平表達(dá)，進(jìn)而造成翼狀胬肉的發(fā)生、發(fā)展[10]。

2.2貝伐單抗與翼狀胬肉的治療 治療翼狀胬肉的方法有單純切除術(shù)、結(jié)膜下轉(zhuǎn)移術(shù)、胬肉切除術(shù)聯(lián)合球結(jié)膜轉(zhuǎn)位移植術(shù)、羊膜移植術(shù)、角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)、局部使用絲裂霉素C、局部使用環(huán)孢霉素等，經(jīng)過長(zhǎng)期實(shí)踐觀察，發(fā)現(xiàn)上述方法治療翼狀胬肉的效果并不理想。隨著對(duì)VEGF特性研究的深入，抗VEGF藥物應(yīng)用于翼狀胬肉已得到廣泛關(guān)注。針對(duì)這點(diǎn)，國(guó)外專家設(shè)計(jì)以下3種臨床試驗(yàn)方案驗(yàn)證貝伐單抗具有減少新生血管生成、降低翼狀胬肉復(fù)發(fā)率的作用，第1種方案：在翼狀胬肉的早期階段，觀察局部使用及結(jié)膜下注射貝伐單抗的臨床療效；第2種方案：局部使用和結(jié)膜下注射貝伐單抗等兩種途徑作為翼狀胬肉手術(shù)輔助方式,并觀察比較各自的臨床療效；第3種方案：觀察局部使用及結(jié)膜下注射貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性翼狀胬肉的早期并發(fā)癥的效果[11]。

2.2.1貝伐單抗與初發(fā)性翼狀胬肉 對(duì)于初發(fā)患者來說，總是希望翼狀胬肉不再?gòu)?fù)發(fā)，或減少?gòu)?fù)發(fā)的概率。以往采用翼狀胬肉切除聯(lián)合5-氟尿嘧啶或者絲裂霉素C作為輔助手段，都因具有點(diǎn)狀角膜上皮損害、雙重感染、眼壓升高等不良反應(yīng)而受到限制[12]。

Hosseini等[11]學(xué)者認(rèn)為,局部應(yīng)用抗VEGF藥物可以抑制血管新生、阻礙翼狀胬肉的發(fā)生及復(fù)發(fā)；但部分學(xué)者認(rèn)為，抗VEGF藥物只能短期緩解部分癥狀，長(zhǎng)期療效尚未得到證實(shí)。Galor等[13]對(duì)10例結(jié)膜下注射貝伐單抗的翼狀胬肉患者進(jìn)行臨床Ⅰ期試驗(yàn)：治療組(5例)于術(shù)前行結(jié)膜下注射貝伐單抗、對(duì)照組(5例)于術(shù)中行結(jié)膜下注射貝伐單抗，兩組患者術(shù)后行為期6個(gè)月的隨訪觀察，短期的臨床效果令人滿意，但在隨訪過程中，治療組中3例復(fù)發(fā)胬肉。Teng等[14]對(duì)1例初發(fā)的難治性胬肉患者行結(jié)膜下注射貝伐單抗治療(注射劑量0.05 mL，注射部位：角膜緣處)并觀察療效，術(shù)后第1周患者眼部不適癥狀得到緩解，并持續(xù)2周；但在長(zhǎng)期隨訪中(7周)發(fā)現(xiàn)患者眼部不適癥狀以及病灶內(nèi)血管充血狀態(tài)較治療前并未改善。更有學(xué)者持完全相反的觀點(diǎn)：抗VEGF藥物不僅不能降低復(fù)發(fā)率，而且也不能改善術(shù)后早期的不適癥狀[15]。

2.2.2貝伐單抗與即將復(fù)發(fā)的翼狀胬肉及復(fù)發(fā)性翼狀胬肉 行眼部翼狀胬肉切除術(shù)后可再次出現(xiàn)不適癥狀(例如持續(xù)的球結(jié)膜充血以及角膜緣出現(xiàn)新生血管等)，提示翼狀胬肉復(fù)發(fā)。如果暫時(shí)未侵入角膜，稱之為即將復(fù)發(fā)的翼狀胬肉(Impending recurrent pterygium)，而已侵入角膜則稱之為復(fù)發(fā)胬肉[16]。根據(jù)抗VEGF藥物的特性，猜想該藥可以干預(yù)胬肉的復(fù)發(fā)，但在實(shí)際的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)該藥短期療效理想，長(zhǎng)期并不能從根本上治療胬肉復(fù)發(fā)。

WU等[17]研究1例2個(gè)月前行翼狀胬肉切除聯(lián)合絲裂霉素治療的53歲婦女，術(shù)后囑患者局部滴用貝伐單抗滴眼液治療，每日4次，持續(xù)3周。在之后6個(gè)月的隨訪中研究者發(fā)現(xiàn)，患者角膜緣新生血管的充血消退并未隨藥物的停用而消失。有些專家發(fā)現(xiàn)單一的結(jié)膜下注射貝伐單抗只能在短期內(nèi)抑制胬肉復(fù)發(fā)，并不能從本質(zhì)上降低胬肉的復(fù)發(fā)率[18]。Bahar等[19]在復(fù)發(fā)翼狀胬肉患者的角膜緣處注射貝伐單抗(注射劑量25 mg/mL)，研究其是否使翼狀胬肉的新生血管消退,實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明效果并不理想。局部使用貝伐單抗可能延遲胬肉的復(fù)發(fā)，但并不能阻止復(fù)發(fā)[20]。

3 展 望

貝伐單抗治療翼狀胬肉短期療效(例如減輕不適癥狀，改善血管新生的狀態(tài)等)顯著，但是長(zhǎng)期效果并不理想，甚至未起到實(shí)質(zhì)性作用。對(duì)此可從以下幾點(diǎn)解釋：①劑量不充足。對(duì)于翼狀胬肉中使用的貝伐單抗的劑量是基于玻璃體腔內(nèi)使用的劑量而定。②注射部位的選擇問題。如果在胬肉體部注射藥物，可能會(huì)被更多的利用，療效可能更好。③藥物的藥理問題。臨床應(yīng)用的抗VEGF的藥物是針對(duì)VEGF的兩種亞型(121、165),而這兩種亞型同時(shí)也在正常的結(jié)膜組織表達(dá)。④胬肉復(fù)發(fā)是一個(gè)多因素問題，而貝伐單抗只起到單一抑制VEGF的作用,對(duì)于翼狀胬肉中存在的其他生長(zhǎng)因子無作用，單一選擇抗VEGF可能是不夠的。⑤翼狀胬肉存在成型以及新生的血管，而抗VEGF藥物對(duì)新生血管比較敏感，但對(duì)已成形的血管不敏感。

雖然抗VEGF藥物在眼科中的應(yīng)用逐漸得到推廣，但是考慮目前存在的種種問題，還是需要進(jìn)一步行大規(guī)模、多中心的臨床實(shí)驗(yàn)研究來證明抗VEGF在翼狀胬肉中應(yīng)用的效果，需要考慮的問題還包括如何確定臨床調(diào)研的樣本例數(shù)的大小，如何確定局部使用抗VEGF藥物在病灶中的濃度，如何確定最合適的隨訪時(shí)間，如何確保藥物安全性，是否聯(lián)合使用其他抗生長(zhǎng)因子的藥物等問題。

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