CHD4、FBXW7和SPOP基因在子宮內(nèi)膜癌中表達的研究現(xiàn)狀

曹麗娜(綜述),尹香花(審校)

(揚州大學臨床醫(yī)學院婦產(chǎn)科,江蘇 揚州 225001)

子宮內(nèi)膜癌作為常見的婦科惡性腫瘤之一，在西方發(fā)達國家的發(fā)病率居女性生殖器官惡性腫瘤的第一位[1]。近年來，中國子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率也呈明顯上升趨勢。子宮內(nèi)膜癌主要分為三個亞型：子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌和透明細胞癌。其中，漿液性子宮內(nèi)膜癌的病死率高達39%，其臨床侵襲性較強，治療效果不佳，預后較差[2]。美國研究人員通過實驗研究發(fā)現(xiàn)了多種可能導致漿液性子宮內(nèi)膜癌的驅(qū)動基因，其中色素域解旋酶DNA結(jié)合蛋白4(chromodomain helicase DNA binding protein 4，CHD4)、F框/WD40域蛋白7(F-box/WD repeat-containing protein 7，F(xiàn)BXW7)和SPOP(speckle-type POZ protein)以統(tǒng)計學高頻率在漿液性子宮內(nèi)膜癌中發(fā)生了改變，這種突變在這三個基因中所占比例分別為17%、29%和8%[3]。除此以外，在子宮內(nèi)膜癌其他亞型中也發(fā)現(xiàn)了這三種基因的突變。這一研究有可能對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮至關(guān)重要的遺傳改變，最終導致新的治療靶點。

1 CHD4基因

人類CHD(又稱色素域解旋酶DNA結(jié)合蛋白)蛋白家族屬于SWI2/SNF2(轉(zhuǎn)換2/蔗糖不可發(fā)酵2)相關(guān)的ATP酶超家族，它有6個家族成員：CHD1、CHD2、CHD3、CHD4、CHD5和CHD6。其中，CHD4和CHD5根據(jù)編碼蛋白序列的保守性，共同組成了這個家族中的Ⅱ亞族[4-5]。

CHD蛋白是目前已知的染色質(zhì)重構(gòu)復合物之一。染色質(zhì)重構(gòu)是指細胞核內(nèi)容物，包括DNA包裝與修飾的動態(tài)過程，它可以使染色質(zhì)組織結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列重要變化，從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。

染色質(zhì)調(diào)節(jié)域位于CHD蛋白的N末端，DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域位于CHD蛋白的C末端。CHD4的N末端和C末端有不同的轉(zhuǎn)錄活性，并分別結(jié)合于SWI/SNF復合物的主要組分brahma相關(guān)基因1(brahma-related gene 1，BRG1)和RET指狀蛋白。熒光酶報告基因序列分析表明，CHD4的N端有很強的反式激活能力，而其C端有轉(zhuǎn)錄抑制活性。一方面，CHD4和BRG1相互關(guān)聯(lián)，BRG1的bromo結(jié)構(gòu)域強烈地抑制CHD4 N末端的反式激活。另一方面，CHD4和RET指狀蛋白在轉(zhuǎn)錄抑制中共同發(fā)揮作用。CHD4與反式激活蛋白及抑制蛋白均能互相作用，并直接與染色質(zhì)重構(gòu)蛋白相關(guān)，為參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的多蛋白超復合物的形式提供新的視野[6]。

2 FBXW7基因

FBXW7基因又稱hCDC4，由Leland[7]在芽殖酵母的細胞分裂周期中發(fā)現(xiàn)，是一種重要的抑癌基因，其缺失能引起和(或)加快癌細胞增殖，使不良預后增加。

FBXW7基因在人類染色體中定位于4q31，由1個特異性外顯子和10個共有的外顯子共同拼接產(chǎn)生三種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物：FBXW7α、FBXW7β、FBXW7γ[8]。這三種產(chǎn)物在細胞內(nèi)定位不同，F(xiàn)BXW7α在細胞核內(nèi)，F(xiàn)BXW7β在胞質(zhì)內(nèi)，F(xiàn)BXW7γ主要在核仁，不同的定位調(diào)節(jié)不同的功能[9]。

FBXW7基因可通過介導泛素蛋白酶體途徑作用于多種癌基因，如在細胞生物學中具有重要作用的cyclin E、c-myc、c-Jun等[10-12]。通過這種降解變化，從而達到對細胞的生長、分化調(diào)節(jié)控制的作用。研究證明，F(xiàn)BXW7和cyclin E在胃癌組織中mRNA表達水平上呈負相關(guān)，F(xiàn)BXW7基因通過負性調(diào)控cyclin E的表達,從而達到抑制胃癌的發(fā)生、發(fā)展的目的[13]。據(jù)統(tǒng)計，大約有6%的FBXW7基因在人類腫瘤中發(fā)生突變，其他相關(guān)腫瘤包括大腸癌[14]、宮頸癌[15]等，其中在子宮內(nèi)膜癌中的突變率就占9%，足以說明其關(guān)聯(lián)性[16]。

3 SPOP基因

SPOP屬于一類稱之為泛素連接酶的蛋白質(zhì)，它存在于人體組織中，保守性較高。SPOP是一種新型腫瘤抑制基因，其在人類染色體中定位于17q21,在腫瘤細胞中具有高缺失率及雜合性缺失現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，SPOP抑癌基因在腫瘤細胞和小鼠動物實驗中具有顯著地抑制腫瘤生長和擴散的功能[17]。通過對其分子機制的進一步研究表明，SPOP作為泛素連接酶通過泛素化和降解惡性腫瘤蛋白SRC-3(也稱為AIB1，激素受體共激活子)在腫瘤中的水平，從而起到抑制腫瘤的作用。

臨床上很多藥物都是以酶和磷酸化作為分子靶點，而在SPOP抑制腫瘤生長和擴散的過程中，磷酸化起著關(guān)鍵的作用。Li等[17]在尋找抗乳腺癌的藥物過程中發(fā)現(xiàn)，SPOP可作為治療腫瘤的新分子靶點，將來通過篩選能夠激活SPOP酶活性和功能的分子化合物，對于新藥開發(fā)存在一定可能。此外，還有學者研究發(fā)現(xiàn)，SPOP基因與前列腺癌的診斷及治療相關(guān)[18]。以往也有文獻報道，SPOP在腎臟腫瘤中呈現(xiàn)陽性表達，它可作為一種分子標志物，協(xié)助腫瘤的診斷[19]。

4 CHD4、FBXW7和SPOP基因表達的相關(guān)性及其與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系

美國研究學者在研究中總結(jié)到，約36.5%的漿液性腫瘤有變異的染色質(zhì)重構(gòu)基因,35%有突變的泛素連接酶復雜基因,說明這種基因的頻繁突變是導致惡性子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機制的重要原因之一[18]。CHD4基因是形成染色質(zhì)重構(gòu)集簇的基因之一，整個染色質(zhì)重構(gòu)基因組在惡性子宮內(nèi)膜癌中發(fā)生頻繁突變。這些常見突變調(diào)控了一種稱作泛素介導蛋白質(zhì)降解的過程。這一過程旨在靶向破壞一些不必要的蛋白，防止它們在細胞內(nèi)堆積。眾所周知，一些靶蛋白發(fā)生堆積會驅(qū)動癌癥的形成。FBXW7和SPOP基因在結(jié)合不必要的蛋白，靶向破壞它們的過程中起著重要作用。許多FBXW7基因的突變在癌癥中是阻止FBXW7蛋白結(jié)合靶蛋白的驅(qū)動突變。以此類推，SPOP基因的突變很有可能是以相似的方式驅(qū)動了癌癥的爆發(fā)。整個實驗基于外顯子組測序腫瘤數(shù)量的限制，無法發(fā)現(xiàn)更多、更有用的信息，但這些發(fā)現(xiàn)確實改變了對于推動子宮內(nèi)膜癌的一些遺傳改變的認識，對今后的研究提供了不少幫助。

5 小 結(jié)

目前對于CHD4、FBXW7和SPOP基因的研究還局限于少數(shù)資料與數(shù)據(jù)結(jié)果，這大大限制了研究結(jié)果的可靠性。但現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，根據(jù)這些基因各自與子宮內(nèi)膜癌存在的相關(guān)性，可將其作為惡性腫瘤的分子標志物，通過進一步分析其結(jié)構(gòu)特點及表達變化，對闡明惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后治療是有很大幫助的。

[1] 車世英.子宮內(nèi)膜癌發(fā)病因素的觀察與分析[J].當代醫(yī)學，2012,18(25)：6-8.

[2] O′Hara AJ,Bell DW.The genomics and genetics of endometrial cancer[J].Adv Genomics Genet,2012,2012(2):33-47.

[3] Le Gallo M,O′Hara AJ,Rudd ML,etal.Exome sequencing of serous endometrial tumors identifies recurrent somatic mutations in chromatin-remodeling and ubiquitin ligase complex genes[J].Nat Genet,2012,44(12):1310-1315.

[4] Hosoi Y,Miyachi H,Matsumoto Y,etal.Induction of interleukinlbeta and interleukin-6 Mrna by low doses of ionizing radiation in macrophages[J].Int J Cancer,2001,96(5):270-276.

[5] Robson T,Joiner MC,McCullough W,etal.A novel human stress-related gene with a potential role in induced resisance[J].Radiat Res,1999,152(5):451-461.

[6] Shimono Y,Murakami H,Kawai K,etal.Mi-2 beta associates with BRG1 and RET finger protein at the distinct regions with transcriptional activating and repressing abilities[J].J Biol Chem,2003,278(51):51638-51645.

[7] Leland H.Genetics from genes to genomes[M].New York:The McGraw-Hill Companies,2011:44-54.

[8] Spruck CH,Strohmaier H,Sangfelt O,etal.hCDC4 gene mutations in endometrial cancer[J].Cancer Res,2002,62(16):4535-4539.

[9] Kimura T,Gotoh M,Nakamura Y,etal.hCDC4b,a regulator of cyclin E,as a direct transcriptional target of p53[J].Cancer Sci,2003,94(5):431-436.

[10] Bonetti P,Davoli T,Sironi C,etal.Nucleophosmin and its AML-as-sociated mutant regulate c-Myc turnover through Fbw7 gamma[J].Cell Biol,2008,182(1):19-26.

[11] Nateri AS,Riera Sans L,Da Costa C,etal.The ubiquitin ligase SCF Fbw7 antagonizes apoptotic JNK signaling[J].Science,2004,303(5662):1374-1378.

[12] Anzi S,Finkin S,Shaulian E.Transcriptional repression of c-Jun′s E3 ubiquitin ligases contributes to c-Jun induction by UV[J].Cell Signal,2008,20(5):862-871.

[13] 黃國全，張才全，彭小超，等.胃癌中CDC4和cyclin E的表達及臨床意義[J].生命科學研究，2011，15(4)：339-344.

[14] Iwatsuki M,Mimori K,Ishii H,etal.Loss of FBXW7,a cell cycle regulating gene,in colorectal cancer:clinical significance[J].Int J Cancer,2010,126(8):1828-1837.

[15] Minella AC,Clurman BE.Mechanisms of tumor suppression by the SCF(Fbw7)[J].Cell Cycle,2005,4(10):356-359.

[16] Akhoondi S,Sun D.FBXW7/hCDC4 is a general tumor suppressor in human cancer[J].Cancer Res,2007,67(19):9006-9012.

[17] Li C,Ao J,Fu J,etal.Tumor-suppressor role for the SPOP ubiquitin ligase in signal-dependent proteolysis of the oncogenic co-activator SRC-3/AIB1[J].Oncogene,2011,30(42):4350-4364.

[18] Barbieri CE,Baca SC,Lawrence MS,etal.Exome sequencing identifies recurrent SPOP,FOXA1 and MED12 mutations in prostate cancer[J].Nat Genet,2012,44(6):685-689.

[19] 盧國棟，袁明振，俎樹祿,等.SPOP蛋白在腎透明細胞癌中的表達[J].山東大學學報，2012，50(7)：74-77.