環(huán)加氧酶2、缺氧誘導(dǎo)因子1α在腫瘤血管生成中的作用機(jī)制

舒 旭，蔣 婷(綜述)，曾麗平(審校)

(1.懷化醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校病理學(xué)教研室，湖南 懷化 418000； 2.懷化市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南 懷化 418000)

在腫瘤機(jī)制研究中，新興的一個(gè)領(lǐng)域是腫瘤血管生成的研究，目前研究結(jié)果顯示，腫瘤血管的生成對(duì)于腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移具有重要意義[1]，處于休眠狀態(tài)的血管內(nèi)皮細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)生的化學(xué)信號(hào)激活，激活后促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生，新生腫瘤血管生成。在腫瘤組織無新生血管的情況下，腫瘤組織細(xì)胞只能依靠營養(yǎng)物質(zhì)的被動(dòng)擴(kuò)散來獲得營養(yǎng)，這種條件下，腫瘤組織直徑發(fā)展到1～2 mm時(shí)就會(huì)停止生長[2]。但是，在很多情況下,腫瘤組織周圍的正常組織的血管可以通過芽生方式生成，產(chǎn)生新血管并進(jìn)入腫瘤組織，促進(jìn)腫瘤組織的生長。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的腫瘤血管生長因子，介導(dǎo)腫瘤血管的生成。

1 腫瘤組織血管生成的特點(diǎn)及其調(diào)節(jié)機(jī)制

腫瘤組織新生血管的形成機(jī)制較為復(fù)雜，它是一個(gè)連續(xù)的動(dòng)態(tài)過程[3]。腫瘤組織發(fā)生缺氧時(shí)，多種血管生成因子會(huì)被腫瘤細(xì)胞及其他相關(guān)細(xì)胞釋放出來，這些血管生成因子直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其形態(tài)發(fā)生改變；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤組織血管形成過程中的機(jī)制可能為：多種蛋白溶酶的釋放，腫瘤組織中毛細(xì)血管基膜、腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)能夠被這些蛋白溶酶降解[4]，細(xì)胞外基質(zhì)被重新構(gòu)建；腫瘤組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增生，最后從毛細(xì)血管中遷移出來，進(jìn)入腫瘤組織后，形成新的血管芽，分化和成型形成腫瘤組織新生微血管。但是，這些新生的腫瘤組織血管分化不完全，形態(tài)和功能上與正常血管有很大差異，無法分化改建成成熟的血管，管壁上基本沒有血管平滑肌，血管無法收縮，腫瘤組織容易供血不足，出現(xiàn)壞死和出血。顯微鏡下觀察會(huì)發(fā)現(xiàn)：管腔不規(guī)則，有的局部擴(kuò)張，有的局部狹窄；管壁很薄，基膜缺乏，主要組織結(jié)構(gòu)為一層內(nèi)皮細(xì)胞；內(nèi)皮細(xì)胞間隙比較大[5]。這樣的新生腫瘤組織血管滲透性非常強(qiáng)，使腫瘤具有很強(qiáng)的轉(zhuǎn)移性。任何一個(gè)生理過程必然存在兩方面的調(diào)節(jié)，腫瘤細(xì)胞在血管生成調(diào)節(jié)過程中能分泌兩類調(diào)節(jié)因子：一類為促進(jìn)血管生成的因子，另一類為抑制血管生成的因子，這兩類血管生成調(diào)節(jié)因子相互作用決定了腫瘤新生血管的生成數(shù)量和速度。在腫瘤組織沒有缺血缺氧的情況下，它們處于平衡狀態(tài)，但是當(dāng)腫瘤組織生長到一定程度，細(xì)胞發(fā)生缺氧時(shí)，腫瘤細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞釋放促進(jìn)血管生成的因子的量就會(huì)超過抑制血管生成的因子，腫瘤組織的新生血管便會(huì)長出。直到目前為止，醫(yī)學(xué)界已分離和純化出來的與腫瘤組織血管生成有關(guān)的誘導(dǎo)因子及相關(guān)因子至少有30多種[6]，這些因子直接參與了腫瘤組織血管的生成。

2 環(huán)加氧酶2與腫瘤組織血管生成

前列腺素過氧化物合成酶又稱環(huán)加氧酶(cyclo-oxyge-nase，COX)，是一種限速酶[7]，在前列腺素的合成過程中發(fā)揮重要作用，主要作用是把花生四烯酸催化轉(zhuǎn)變成為前列腺素和血栓素等。它具有COX-1和COX-2兩種亞型，兩者的相對(duì)分子質(zhì)量相同，但它們只有62%的氨基酸序列的同源性[8]，氨基酸序列的差異使COX-1與COX-2編碼多肽的二級(jí)結(jié)構(gòu)和三級(jí)結(jié)構(gòu)上有很大的不同，結(jié)構(gòu)的不同決定了這兩種酶的活性和底物選擇性也有所不相同。COX-2屬于誘導(dǎo)型基因[9]，一般正常情況下不表達(dá)，只在受到誘導(dǎo)因素的刺激時(shí)表達(dá)，如在一些細(xì)胞因子、生長因子、炎性介質(zhì)、致瘤因素等誘導(dǎo)因素的作用下才會(huì)合成，在局部過表達(dá)。而COX-2的過表達(dá)又能參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移的整個(gè)過程，這一過程可能與其能夠促進(jìn)腫瘤血管生成的作用密切相關(guān)。在此過程中的機(jī)制可能為：①COX-2的過表達(dá)，一方面上調(diào)堿性成纖維母細(xì)胞生成因子的表達(dá)，一方面上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等促血管生成因子的表達(dá)[10]，這兩類因子都能促進(jìn)血管的生成；②COX-2可以增加基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，介導(dǎo)腫瘤組織血管生成；③通過激活整合素αvβ3來促進(jìn)腫瘤組織血管生成；④COX-2與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)合成[11]，能促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成；⑤COX-2可以激活缺氧誘導(dǎo)因子1，促進(jìn)腫瘤血管的生成；⑥COX-2對(duì)腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡有抑制作用，在一定程度上增加了腫瘤血管的數(shù)量。

有實(shí)驗(yàn)研究表明，COX-2在腫瘤組織中可通過增強(qiáng)VEGF的表達(dá)[12]，來促進(jìn)腫瘤的生長和組織血管的形成。由COX-2催化合成產(chǎn)生的前列腺素，可誘導(dǎo)VEGF分泌。而內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)的降解是腫瘤血管生成中兩個(gè)最重要的組成部分，因此血管生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一就是VEGF及其受體。VEGF能直接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，參與了誘導(dǎo)腫瘤組織血管的生成，并且能增強(qiáng)血管的通透性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。目前在研究中發(fā)現(xiàn)COX-2的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)VEGF的機(jī)制可能有兩個(gè)：①COX-2可以上調(diào)前列腺素E2的表達(dá)，而前列腺素E2上調(diào)了VEGF mRNA及蛋白的表達(dá)，同時(shí)激活了細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶2，增強(qiáng)了表皮生長因子受體的活性，通過腫瘤中表皮生長因子受體-絲裂原激活蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的反式激活[10]，前列腺素E2上調(diào)了VEGF表達(dá)；②COX-2通過激活缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)1α，再作用于VEGF來促進(jìn)腫瘤血管形成。近來有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤血管生成中COX-2和乙酰肝素酶相互作用具有重要意義，在食管癌組織中，COX-2和乙酰肝素酶的表達(dá)極其相似，并且它們的表達(dá)與腫瘤組織的臨床病理特征具有相關(guān)性[13]。乙酰肝素酶參與新生血管的生成的機(jī)制可能為：與COX-2協(xié)同，通過COX-2誘導(dǎo)了VEGF的過表達(dá)，增強(qiáng)了基底部纖維母細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤組織血管的生成。

3 HIF-1α與腫瘤血管生成

HIF-1是在腫瘤細(xì)胞缺氧反應(yīng)中起調(diào)節(jié)作用的主要轉(zhuǎn)錄因子。而HIF-1α這個(gè)亞單位決定了HIF-1的活性，它高表達(dá)于許多腫瘤中，與腫瘤組織的預(yù)后和生物學(xué)行為密切相關(guān)；同時(shí)，HIF-1α在腫瘤組織細(xì)胞生長、凋亡、糖代謝及血管生成過程中也具有重要作用。有研究表明，HIF-1α在結(jié)腸癌、胃癌、肝癌等很多腫瘤組織中過表達(dá)[14]，并能調(diào)節(jié)腫瘤組織的生物學(xué)行為，對(duì)維持腫瘤細(xì)胞的生理代謝功能，促進(jìn)腫瘤組織及新生血管的生長發(fā)揮了重要作用。

在正常供氧條件下，HIF-1α低表達(dá)或者不表達(dá)，而在低氧條件下時(shí)表達(dá)迅速升高，HIF-1α可能通過調(diào)節(jié)VEGF的生成促進(jìn)腫瘤血管的增生。潘克儉等[15]對(duì)HIF-1α及VEGF在結(jié)腸癌中的表達(dá)進(jìn)行了相關(guān)性研究，研究結(jié)果表明，隨著結(jié)腸癌惡性程度的增高，HIF-1α和VEGF的表達(dá)也隨之增強(qiáng)，兩者表現(xiàn)出明顯的相關(guān)性。其可能機(jī)制為：在啟動(dòng)VEGF的轉(zhuǎn)錄中，HIF-1α有啟動(dòng)作用，其次是可以加強(qiáng)腫瘤組織細(xì)胞缺氧時(shí)VEGF mRNA的穩(wěn)定性，最后，VEGF受體Flt-1的轉(zhuǎn)錄也可以被HIF-1α上調(diào)(Flt-1的過表達(dá)，可以直接增強(qiáng)VEGF的生物學(xué)效應(yīng)，而HIF-1α可以誘導(dǎo)VEGF轉(zhuǎn)錄活性的增強(qiáng)和表達(dá)的增加，在腫瘤組織的新陳代謝、血管生成、腫瘤細(xì)胞的增殖和浸潤等過程中起到重要作用)。HIF-1α還能增強(qiáng)iNOS在腫瘤中的表達(dá)[16]，iNOS則直接參與了腫瘤血管的生成。羅翠松等[17]的研究表明，HIF-1α和iNOS在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起到了重要的促進(jìn)作用，并且兩者在胃癌組織的表達(dá)表現(xiàn)出明顯的相關(guān)性。iNOS為一種誘生型酶，一般情況下在正常組織中不表達(dá)，它的表達(dá)上調(diào)可能是由一些炎性介質(zhì)、生長因子的刺激而發(fā)生，同時(shí)，高表達(dá)于大多數(shù)腫瘤組織中，在腫瘤組織的生長、腫瘤血管的形成中起促進(jìn)作用。它可以產(chǎn)生一氧化氮，而一氧化氮的作用是增加血管的通透性，加速腫瘤血管的形成，從而使腫瘤的生長速度和轉(zhuǎn)移能力都大大加強(qiáng)。此外，HIF-1α還可以通過誘導(dǎo)和增加堿性成纖維細(xì)胞生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等[18-19]在腫瘤組織中的過表達(dá)，在腫瘤組織的血管生成和浸潤轉(zhuǎn)移等方面起促進(jìn)作用。

4 結(jié) 語

腫瘤血管的新生，是腫瘤的生長和侵襲轉(zhuǎn)移的重要憑借，從一定程度上講，腫瘤的血管生成的數(shù)量和速度決定了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等。COX-2和HIF-1α不僅參與了腫瘤組織的發(fā)生和發(fā)展，而且與腫瘤血管的生成密切相關(guān)。因此，能否使用COX-2和HIF-1α抑制劑抑制腫瘤血管的生成，對(duì)腫瘤的治療提供了新的思路，也使癌癥患者看到了希望的曙光。

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