他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓—肺血管重構(gòu)的近況

張紅艷綜述 王安才審校

綜 述

他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓—肺血管重構(gòu)的近況

張紅艷綜述 王安才審校

他汀類藥物；肺動(dòng)脈高壓；血管重構(gòu)

他汀類藥物即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是最廣泛的降脂藥物,除了降脂效果外,還具有抗炎、改善血管內(nèi)皮、抑制細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用。肺動(dòng)脈高壓是在炎性反應(yīng)、異常血流剪切力、缺氧等因素的誘發(fā)下，細(xì)胞因子及血管活性物質(zhì)產(chǎn)生異常，并作用于血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮等靶細(xì)胞，導(dǎo)致肺血管異常收縮、生長(zhǎng)和重構(gòu)，細(xì)胞外基質(zhì)堆積等一系列后果，最終形成肺動(dòng)脈高壓。肺動(dòng)脈高壓病理機(jī)制復(fù)雜，其中肺血管重構(gòu)是其主要的病理學(xué)特征[1]。大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明[2～6]，他汀類藥物可以治療肺動(dòng)脈高壓。他汀類藥物改善肺血管重構(gòu)的機(jī)制復(fù)雜。目前研究發(fā)現(xiàn)，在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，他汀類藥物具有抗細(xì)胞增殖及促細(xì)胞凋亡、抗炎、抑制Rho激酶的信號(hào)、抑制內(nèi)皮素-1(ET-1)的釋放、基質(zhì)金屬蛋白酶-1及基質(zhì)金屬蛋白酶-9的合成等作用，降低肺動(dòng)脈高壓，改善肺血管重構(gòu)。本文主要介紹他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓—血管重構(gòu)的近況。

1 他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓—肺血管重構(gòu)的現(xiàn)狀

Yao等[2]將標(biāo)準(zhǔn)清潔大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、肺動(dòng)脈高壓模型組，肺動(dòng)脈高壓治療組，每組12只。治療組給予辛伐他汀4 mg·kg-1·d-1,對(duì)照組和肺動(dòng)脈高壓模型組給予安慰劑，12周后，肺動(dòng)脈高壓模型組的肺動(dòng)脈壓、右心室收縮壓、肺血管內(nèi)側(cè)壁面積/肺血管總面積、相同比例纖維組織均高于對(duì)照組，肺組織基質(zhì)金屬蛋白酶-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9高于正常水平。辛伐他汀治療組肺動(dòng)脈壓、右心室收縮壓、肺血管內(nèi)側(cè)壁面積/肺血管總面積、相同比例纖維組織低于肺動(dòng)脈高壓模型組，肺組織基質(zhì)金屬蛋白酶-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9低于正常水平。辛伐他汀降低肺動(dòng)脈壓，改善肺血管重構(gòu)，與降低肺組織基質(zhì)金屬蛋白酶-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9有關(guān)。

Wilkins等[3]選擇42例肺動(dòng)脈高壓患者，予隨機(jī)雙盲分組后給予等劑量的辛伐他汀(80mg/d)或安慰劑，6個(gè)月后，辛伐他汀治療組較安慰劑組右心室功能改善，平均肺動(dòng)脈壓降低。辛伐他汀治療組安全有效。

Chen等[4]將18只3月齡小獵犬隨機(jī)分為3組，對(duì)照組(n=6)、野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓模型組(n=5)、阿托伐他汀治療組(n=7), 阿托伐他汀治療組給予阿托伐他汀2 mg·kg-1·d-1,對(duì)照組和野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓模型組給予等量的生理鹽水。65d后，取肺組織經(jīng)過蘇木精和伊紅染色，阿托伐他汀治療組肺內(nèi)皮細(xì)胞破壞和平滑肌細(xì)胞增殖減少，肺血管重構(gòu)改善，肺動(dòng)脈壓降低。

Reed等[5]在112例重度慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者中隨機(jī)選擇34例患者，不排除有合并癥(高血壓、冠心病)者，予以他汀類藥物治療。結(jié)果治療組肺功能、合并癥改善，平均肺動(dòng)脈降低。治療組使用他汀類藥物安全有效。

王凌玲等[6]在氟伐他汀對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者合并肺動(dòng)脈高壓的治療作用研究中發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀能降低慢性阻塞性肺疾病患者的肺動(dòng)脈高壓，并能抑制內(nèi)皮素的合成、分泌。

2 他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓—肺血管重構(gòu)的機(jī)制

通過多個(gè)接近人類的肺動(dòng)脈高壓的動(dòng)物模型，研究其發(fā)病機(jī)制之一——肺血管重構(gòu)。目前研究表明，他汀類藥物可以治療肺動(dòng)脈高壓，改善肺血管重構(gòu)。他汀類藥物能夠抑制肺血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖以及促進(jìn)其凋亡，抗炎、同時(shí)抑制Rho激酶的信號(hào)、內(nèi)皮素-1(ET-1)的釋放及基質(zhì)金屬酶-1、基質(zhì)金屬酶-9的合成等[7]作用，其主要機(jī)制是通過抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)其凋亡，降低肺動(dòng)脈高壓，改善肺血管重構(gòu)。

2.1 他汀類藥物抑制肺血管平滑肌細(xì)胞增殖和促進(jìn)其凋亡 細(xì)胞凋亡和增殖之間的平衡維持著機(jī)體組織結(jié)構(gòu)的正常狀態(tài)和生理功能。研究表明，細(xì)胞的異常增殖、凋亡減少是組織構(gòu)型重建的重要原因之一。肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖和/或凋亡減少可促進(jìn)肺血管中膜肥厚和血管重構(gòu)，是肺動(dòng)脈高壓發(fā)病的重要機(jī)制之一[8]。他汀類藥物在治療野百合堿或低氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓實(shí)驗(yàn)中，通過檢測(cè)增殖或凋亡因子的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在肺血管平滑肌細(xì)胞中有抗增殖及促凋亡的效果，改善肺血管重構(gòu)，降低肺動(dòng)脈高壓[8]。

增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)、平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-action)是反映細(xì)胞增殖狀態(tài)的重要生物學(xué)指標(biāo)。抑制細(xì)胞凋亡bcl-2和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的bax是bcl-2家族的主要成員，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中均有bcl-2和bax的表達(dá)，bcl-2/bax比值上調(diào)，肺血管發(fā)生重構(gòu)。

2.2 他汀類藥物抑制Rho激酶信號(hào) Rho激酶(ROCK)于1996年被發(fā)現(xiàn)，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是Rho的下游靶效應(yīng)分子。ROCK信號(hào)通路的關(guān)鍵信號(hào)分子包括Rho蛋白、Rho激酶和肌球蛋白磷酸酶。Rho蛋白分為3大類，由RhoA、RhoB、RhoC組成。其中RhoA是血管平滑肌收縮的主要調(diào)節(jié)物。RhoA表達(dá)和活性的改變是血管平滑肌細(xì)胞變化的基礎(chǔ)。Fujita等[9]證實(shí)給肺動(dòng)脈高壓的小鼠長(zhǎng)期使用Rho激酶抑制劑法舒地爾, 可以通過增加血管平滑肌細(xì)胞的凋亡，降低小鼠的肺動(dòng)脈高壓，改善肺血管重構(gòu)。

ROCK信號(hào)通路在各種肺動(dòng)脈高壓的模型中起主要的調(diào)節(jié)作用[10]。ROCK活性在肺血管重構(gòu)中被激活[11]，引發(fā)肺血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與增殖[12]。他汀類藥物通過抑制甲羥戊酸途徑抑制Rho激酶信號(hào)，減輕肺動(dòng)脈高壓，改善肺血管重構(gòu)[8]。

2.3 他汀類藥物抑制內(nèi)皮素-1(ET-1)的釋放 內(nèi)皮素是一種內(nèi)皮細(xì)胞分泌的肽，具有強(qiáng)有力的收縮血管作用。內(nèi)皮素有3種類型：內(nèi)皮素-1、內(nèi)皮素-2、內(nèi)皮素-3。其中內(nèi)皮素-1在血管中表達(dá)最多。平滑肌細(xì)胞是內(nèi)皮素-1主要的作用靶點(diǎn)。在平滑肌細(xì)胞中，內(nèi)皮素-1有2個(gè)膜受體：內(nèi)皮素受體A和內(nèi)皮素受體B，具有增強(qiáng)Rho激酶(ROCK)的活性的作用。在內(nèi)皮細(xì)胞中，內(nèi)皮素-1主要通過內(nèi)皮素受體B促進(jìn)一氧化氮的合成。所有肺動(dòng)脈高壓患者和動(dòng)物模型研究表明內(nèi)皮素-1升高。內(nèi)皮素-1受體抑制劑可降低肺動(dòng)脈壓，逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)[13]。

肺血管平滑肌細(xì)胞在重組人轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -1(TGF- 1)作用下合成大量ET-1，ET-1誘發(fā)肺血管異常增殖和凋亡減少[14]。他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓中，抑制平滑肌中ET-1的釋放，降低肺動(dòng)脈高壓，改善肺血管重構(gòu)。

2.4 他汀類藥物抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9的合成 基質(zhì)金屬蛋白酶是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、家族酶，主要包括膠原、層粘連蛋白、纖連蛋白和蛋白聚糖，降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白[15]?；|(zhì)金屬蛋白酶在肺動(dòng)脈高壓的形成中具有重要作用[16]。

目前基質(zhì)金屬蛋白酶家族已分離鑒別出26個(gè)成員，編號(hào)分別為基質(zhì)金屬蛋白酶1～26。根據(jù)作用底物以及片斷同源性，將基質(zhì)金屬蛋白酶分為6類，為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)降解素、基質(zhì)溶解素、furin活化的基質(zhì)金屬蛋白酶和其他分泌型基質(zhì)金屬蛋白酶。血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶-1、非糖化的血管壁膠原酶即基質(zhì)金屬蛋白酶-9。慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者基質(zhì)金屬蛋白酶-9高于正常對(duì)照組[17]。膠原是血管壁的成分，維持血管的完整性。不同原因引起的肺動(dòng)脈高壓，如缺氧、注射野百合堿等，均出現(xiàn)非肌型小動(dòng)脈肌化和動(dòng)脈的中層及外膜肥厚。中層及外膜肥厚主要是平滑肌細(xì)胞增殖與肥大、成纖維細(xì)胞、結(jié)締組織成分增多。結(jié)締組織成分增多主要是膠原蛋白和彈性蛋白，其中膠原蛋白堆積與肺動(dòng)脈高壓關(guān)系密切。

肺血管平滑肌細(xì)胞在腫瘤壞死因子-α作用下增加基質(zhì)金屬蛋白酶-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9的合成，增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9的活性。他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓中，抑制平滑肌中基質(zhì)金屬蛋白酶-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9的合成，降低肺動(dòng)脈高壓，改善肺血管重構(gòu)[18]。

2.5 抑制炎性浸潤(rùn) 肺動(dòng)脈高壓的病理特點(diǎn)是肺動(dòng)脈血管重構(gòu)。其確切的病理生理機(jī)制仍然不明，有越來越多的證據(jù)表明炎性反應(yīng)在肺血管中的作用。肺動(dòng)脈高壓患者或?qū)嶒?yàn)?zāi)Ｐ筒±順?biāo)本揭示肺血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。潛在的抗炎治療可以減輕相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓。炎性趨化因子和相關(guān)的細(xì)胞因子(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子和核轉(zhuǎn)錄因子)直接參與肺血管炎性反應(yīng)和肺血管重構(gòu)[19，20]。

Duan等[21]研究阿托伐他汀降低高膽固醇引起肺動(dòng)脈高壓，改善肺血管重構(gòu)。將15只清潔標(biāo)準(zhǔn)兔子隨機(jī)分為3組：對(duì)照組、模型組、治療組。收集各組的肺組織和肺血管病理學(xué)和免疫組化。檢測(cè)肺血管重構(gòu)的指標(biāo)及體質(zhì)量和血脂。模型組引起肺部炎性浸潤(rùn)和肺血管重構(gòu)，治療組所有的指標(biāo)改善明顯，阿托伐他汀抑制肺部炎性浸潤(rùn)和改善肺血管重構(gòu)。

阿托伐他汀具有抑制肺動(dòng)脈高壓肺部炎性反應(yīng)、降低肺動(dòng)脈高壓及改善肺血管重構(gòu)的作用。肺血管周圍炎性浸潤(rùn)程度與肺動(dòng)脈結(jié)構(gòu)異常相關(guān)[22]。

3 展 望

綜上所述，他汀類藥物除了降脂作用外，還具有改善血管內(nèi)皮、抗炎、抗細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用。目前他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓的效果明確，安全有效?？赏ㄟ^多種機(jī)制降低肺動(dòng)脈壓力，改善肺血管重構(gòu)及肺動(dòng)脈平滑肌肌化[23]。目前其機(jī)制復(fù)雜不明確，仍需進(jìn)一步研究、實(shí)驗(yàn)、探討，為臨床上治療肺動(dòng)脈高壓提供更多有效的治療途徑和方法。

1 Archer SL,Weir EK,Wilkins MR.Basic science of pulmonary arterial hypertension for clinicians:new concepts and experimental therapies[J].Circulation,2010,121(18):2045-2066.

2 Yao J,Xiong M,Tang B,et al.Simvastatin attenuates pulmonary vascular remodelling by down-regulating matrix metalloproteinase-1 and -9expression in a carotid artery-jugular vein shunt pulmonary hypertension model in rats[J].Eur J Cardiothorac Surg,2012,42(5):e121-127.

3 Wilkins MR, Ali O, Bradlow W,et al.Simvastatin as a treatment for pulmonary hypertension trial [J].Am J Respir Crit Care Med,2010,181(10):1106-1113.

4 Chen D,Zhou D,Qian J,et al.Atorvastatin prevents dehydromonocrotaline-induced pulmonary hypertension in beagles[J].Exp Lung Res,2012,38(7):333-343.

5 Reed RM,Iacono A,DeFilippis A,et al.Statin therapy is associated with decreased pulmonary vascular pressures in severe COPD[J].COPD,2011,8(2):96-102.

6 王凌玲，雷夢(mèng)覺，涂燕平，等.氟伐他汀對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者合并肺動(dòng)脈高壓的治療作用[J].中國(guó)老年醫(yī)學(xué)雜志，2011,9(31):1666-1667.

7 Omar FA,Ellena JG,Ghazwan SB,et al.Pleiotropic effects of statins in distal human pulmonary artery smooth muscle cells[J].Respiratary Research,2011,12(1):137-137.

8 Huang JB,Liu YL,Sun PW,et al.Novel strategy for treatment of pulmonary arterial hypertension:enhancement of apoptosis[J]. Lung,2010,188(3):179-189.

9 Fujita H,Fukumoto Y,Saji K,et al.Acute vasodilator effects of inhaledfasudil,a specific Rho-kinase inhibitor,in patients with pulmonaryarterial hypertension[J]. Heart and Vessels,2010,25(2):144-149.

10 Ward JPT,Mcmurtry.mechanisms of hypoxic pulmonary vasoconstriction and their roles in pulmonary hypertension:new findings for an old problem[J].Curr Opin Pharmacol,2009,9(3):287-296.

11 Firth AL,Choi IW,Park WS.Animal models of pulmonary hypertension:Rho kinase inhibition[J].Prog Biophys Mol Biol,2012,109(3):67-75.

12 Shimoda LA,Laurie SS.Vascular remodeling in pulmonary hypertension[J].J Mol Med(Berl),2013,91(1):297-309.

13 Davie NJ,Schermuly RT,Weissmann N,et al.The science of endothelin-1 and endothelin receptor antagonists in the management of pulmonary arterial hypertension:current understanding and future studies[J].Eur J Clin Investig,2009,39(2):38-49.

14 Shao D,Park JE,Wort SJ.The role of endothelin-1 in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension[J].Pharmacol Res,2011,63(6):504-511.

15 Wu X, Pan Y. Molecular characterization, mapping, and haplotype analysis of porcine matrix metalloproteinase genes MMP1 and MMP10[J]. Biochem Genet, 2009,47(11):763-774.

16 Schumann C,Lepper PM,Frank H,et al.Circulating biomarker of tissue remodelling in pulmonary hypertension[J].Biomarker,2010,15(6):523-532.

17 Jensen SA,Vainer B,Bartels A,et al.Expression of matrix metallo-proteinase 9(MMP-9)and tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIMP-1)by colorectal cancer cells and adjacent stroma cells-associations with histopathology and patients outcome[J]. Eur J Cancer ,2010,46(18):3233-3242.

18 Lawes CM,Thornley S,Young R,et al.Statin use in COPD patients is associated with a reduction in mortality: a national cohort study[J]. Prim Care Respir J,2011,21(1):35-40.

19 Price LC, Wort SJ, Perros F,et al.Inflammation in pulmonary arterial hypertension[J].Chest，2012,141(1):210-221.

20 El Chami H, Hassoun PM.Inflammatory mechanisms in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension[J].Compr Physiol,2011,1(4):1929-1941.

21 Duan S,Zhang Y,Wu SJ,et al.Atorvastatin attenuates inflammatory infiltration and vascular remodeling in lung of hypercholesterolemia rabbits[J].Experimental Lung Research,2010,36(10):573-592.

22 Soon E,Holmes AM,Treacy CM, et al.Elevated levels of inflammatory cytokines predict survival in idiopathic and familial pulmonary arterial hypertension[J].Circulation,2010,122(9):920-927.

23 Duan S,Zhang Y,Wu SJ,et al.Atorvastatin attenuates inflammatory infiltration and vascular remodeling in lung of hypercholesterolemia rabbits[J].Exp Lung Res,2010,36(10):573-592.

241000 蕪湖，皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科

王安才，E-mail:yjswac@sina.com

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.041

2013-10-23)