膽囊結(jié)石的藥物治療進(jìn)展

李修紅(綜述),楊秀江(審校)

(重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院肝膽外科,重慶 402360)

膽囊結(jié)石是最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病之一，成人的發(fā)病率為10%～15%[1]。其發(fā)病率有逐年增加的趨勢(shì)[2-3]。其中大約75%的膽囊結(jié)石為膽固醇結(jié)石，其余主要為膽色素結(jié)石[4]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，膽固醇結(jié)石好發(fā)于“高脂”飲食的人群[5-6]。膽囊結(jié)石發(fā)病機(jī)制與膽固醇過(guò)度飽和、膽囊膽汁中的膽固醇結(jié)晶能力加快、小腸吸收膽固醇能力增高、致石基因以及遺傳因素息息相關(guān)[7-9]。膽囊切除術(shù)是治療膽囊結(jié)石的金標(biāo)準(zhǔn)，但膽囊切除術(shù)后的并發(fā)癥提示膽囊是不可缺少和替代的重要消化和免疫器官[10]。因此，膽囊結(jié)石的藥物治療被研究者日益重視,其中依澤替米貝可阻斷腸道吸收膽固醇，因此膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑可能為藥物治療膽固醇結(jié)石提供一種新的治療靶點(diǎn)[11]。

1 膽囊結(jié)石的治療原則

部分膽囊結(jié)石患者可終身無(wú)臨床癥狀，常在腹部彩超時(shí)發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石。有研究表明，無(wú)癥狀的膽囊結(jié)石每年發(fā)展為有癥狀的膽囊結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)低至2.0%～2.6%[12]。相比而言，膽囊內(nèi)的小結(jié)石和泥沙樣結(jié)石是無(wú)癥狀的膽囊結(jié)石發(fā)展為膽管疼痛的高危因素，同時(shí)也是急性胰腺炎的主要原因[13]。盡管如此，每年無(wú)癥狀的膽囊結(jié)石的并發(fā)癥發(fā)生率較低(0.3%)，發(fā)展為膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)也低至0.02%[14]。有癥狀的膽囊結(jié)石患者可選擇手術(shù)治療，此時(shí)手術(shù)治療(腹腔鏡膽囊切除術(shù))是金標(biāo)準(zhǔn)，而口服親水性膽汁鹽藥物效果不佳[1，9]。其他的非手術(shù)治療方法包括使用膽固醇溶劑甲基叔丁基醚直接接觸溶解膽囊結(jié)石[15]和體外沖擊波碎石術(shù)[16]。然而，由于甲基叔丁基醚潛在的不良反應(yīng)以及溶解后較高的復(fù)發(fā)率，這兩種藥物均失去了研究的價(jià)值[1]。接下來(lái)將主要討論膽囊結(jié)石藥物治療方法，包括膽管疼痛的治療(針對(duì)所有類型的結(jié)石)、口服親水性膽汁酸藥物和他汀類藥物及核受體拮抗劑/激動(dòng)劑(對(duì)于膽固醇結(jié)石)。

2 膽囊結(jié)石的藥物治療

2.1膽絞痛的治療 任何類型和大小的結(jié)石都可能導(dǎo)致患者產(chǎn)生膽絞痛。疼痛都發(fā)生在右上腹和(或)中上腹?？砂橛杏壹绮糠派湫蕴弁匆约皭盒?、嘔吐[17]。膽絞痛為內(nèi)臟痛，麻醉性鎮(zhèn)痛藥或非甾體消炎藥能緩解疼痛，這些藥物還能降低發(fā)展為急性膽囊炎的風(fēng)險(xiǎn)。二線的治療藥物還包括解痙止痛藥(東莨菪堿)，該藥的作用較非甾體消炎藥稍差。膽結(jié)石的典型并發(fā)癥包括急性胰腺炎、急性膽囊炎、膽囊梗阻、膽管炎、膽囊穿孔、膿腫形成和膽囊囊腫，這就需要給予抗生素或侵入性治療。對(duì)于輕到中度的急性膽囊炎患者，現(xiàn)提倡在2～4 d內(nèi)采取腹腔鏡膽囊切除術(shù)[17-18]。無(wú)癥狀患者每年發(fā)生膽管疼痛的風(fēng)險(xiǎn)較低。早先的非隨機(jī)或安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)除了溶解結(jié)石的作用外，還可以降低膽絞痛發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[19]。然而，在一項(xiàng)大樣本隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中研究UDCA對(duì)有明顯癥狀擬采取手術(shù)治療的患者的膽絞痛并無(wú)明顯效果。

2.2傳統(tǒng)的藥物治療 目前常用的溶石藥物主要有兩種：鵝去氧膽酸和UDCA。這兩種藥物通過(guò)降低膽汁膽固醇的分泌使膽汁去飽和，不飽和膽汁則具有溶解膽固醇的作用，使膽石表面的膽醇分子不斷地被溶解，膽石體積逐漸縮小以至完全溶解。有研究表明,UDCA能更好地刺激膽囊平滑肌收縮，并降低膽汁中膽固醇的飽和度[20]。UDCA還可對(duì)抗疏水性脫氧膽酸對(duì)膽囊平滑肌收縮的不良影響[21]，而且對(duì)局部的氧化應(yīng)激也有影響[20]。過(guò)多的膽固醇為膽囊中炎性細(xì)胞刺激提供基礎(chǔ)，因?yàn)槟懝檀紗谓Y(jié)晶體可誘導(dǎo)小鼠模型中T細(xì)胞依賴性促炎因子的表達(dá)[22]。

腹部超聲檢查仍然是最好且更簡(jiǎn)便的結(jié)石診斷手段，同時(shí)也是評(píng)估結(jié)石大小的有效工具。對(duì)于結(jié)石直徑<5 mm的患者，在服用UDCA 6個(gè)月后用超聲檢查進(jìn)行評(píng)估大約90%的患者結(jié)石能完全溶解[23]。有許多的因素可能阻礙UDCA溶解膽固醇結(jié)石[24]，另一個(gè)重要的問(wèn)題就是結(jié)石復(fù)發(fā)，這就是溶石治療的一個(gè)主要局限性。總的來(lái)說(shuō)，溶石或碎石治療后1年復(fù)發(fā)率高達(dá)10%，5年為30%～50%[25]?？梢酝茰y(cè),這種高復(fù)發(fā)率是由持續(xù)的致病條件決定的。對(duì)于那些低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，或有一過(guò)性的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括質(zhì)量減輕(如肥胖患者減肥手術(shù)后)，懷孕以及腹部術(shù)后恢復(fù)期的患者，口服膽汁酸溶解膽固醇結(jié)石的治療仍為一種不錯(cuò)的選擇。

2.3新的藥物治療 結(jié)石的形成與肝臟膽固醇的持續(xù)過(guò)度分泌以及腸管膽固醇的吸收密切相關(guān)，因此運(yùn)用藥物干擾肝臟對(duì)膽固醇合成分泌以及小腸對(duì)膽固醇的吸收，可能成為膽囊結(jié)石藥物治療的新方向。

2.3.1他汀類藥物抑制肝臟膽固醇的合成 他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，HMG-CoA是膽固醇生物合成的限速酶，它們能結(jié)合部分HMG-CoA的結(jié)合位點(diǎn)，從而阻斷基質(zhì)進(jìn)入酶的活性位點(diǎn)。目前在美國(guó)可用的他汀類藥物包括洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。這類藥物還能減少膽汁中膽固醇的分泌和濃縮以及阻斷膽固醇的合成。事實(shí)上，他汀類藥物在防止膽固醇結(jié)石形成方面的有益作用已見(jiàn)于動(dòng)物研究報(bào)道中[26]。但在人類中，他汀類藥物治療膽結(jié)石的作用還存在爭(zhēng)議：減少膽結(jié)石的形成，降低膽汁中膽固醇的濃度，他汀類藥物治療后膽固醇溶解只見(jiàn)于部分報(bào)道[27]。另外，有研究表明，他汀類藥物的使用與治療膽結(jié)石的效果之間并沒(méi)有相關(guān)性[28]。他汀類藥物是否將成為治療膽結(jié)石疾病措施的一部分或防止風(fēng)險(xiǎn)患者膽石病的發(fā)生還需要進(jìn)一步合理的臨床研究來(lái)證實(shí)。

2.3.2依澤替米貝抑制腸道對(duì)膽固醇的吸收 目前部分學(xué)者就腸道因素對(duì)膽固醇結(jié)石發(fā)生的重要性進(jìn)行了研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，當(dāng)飲食中無(wú)膽固醇時(shí)，從頭合成的膽固醇非常有限(15%)。而小腸是唯一吸收飲食中膽固醇的部位，也是重吸收膽汁中膽固醇的部位[29]。在近交系小鼠實(shí)驗(yàn)中，腸道吸收膽固醇的效率與膽固醇結(jié)石形成之間存在正相關(guān)這一事實(shí)進(jìn)一步證明小腸吸收膽固醇對(duì)膽結(jié)石發(fā)病的重要性[30]。因此，抑制腸道對(duì)膽固醇的吸收或者肝臟對(duì)殘留乳糜微粒的攝取從而降低膽汁中膽固醇的分泌和飽和度是治療膽囊結(jié)石的潛在靶點(diǎn)[31]。依澤替米貝屬于新一代的2-氮雜環(huán)丁酮藥物，能通過(guò)特異性地抑制腸道膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而對(duì)小腸吸收膽固醇具有強(qiáng)大的抑制作用，已被批準(zhǔn)為新的降膽固醇藥物[32]。因此，依澤替米貝可能在藥物治療或預(yù)防膽固醇結(jié)石方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。依澤替米貝還能通過(guò)膽汁去飽和來(lái)保護(hù)膽囊的收縮功能[7]。需要注意的是，依澤替米貝對(duì)過(guò)飽和膽汁、膽固醇結(jié)晶、膽固醇結(jié)石作用的物理化學(xué)機(jī)制與親水性膽汁酸是不同的。親水性膽汁酸主要是促進(jìn)膽固醇結(jié)石的溶解，通過(guò)促進(jìn)富含囊泡的液-晶中間相的形成來(lái)實(shí)現(xiàn)的[33]。依澤替米貝20 mg口服1個(gè)月能顯著降低結(jié)石患者膽固醇的濃縮、飽和指數(shù)以及妨礙膽固醇結(jié)晶的形成[7]。

在動(dòng)物和初步的人體研究中均表明，依澤替米貝能抑制腸道膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的腸道對(duì)膽固醇的吸收，也能降低膽汁膽固醇的分泌，降低膽汁飽和度以及維持膽囊運(yùn)動(dòng)功能，甚至在高膽固醇飲食情況下也是如此[7]。然而，依澤替米貝是否能成為新的膽結(jié)石溶解藥物(單用或與他汀類和親水性膽汁酸藥物聯(lián)合)，還需要在將來(lái)進(jìn)行更多的研究。

2.3.3核受體藥物的作用 協(xié)調(diào)基因位點(diǎn)的激活涉及多種細(xì)胞活性而依賴于核受體，核受體屬于配體激活轉(zhuǎn)錄因子。在肝臟和胃腸道系統(tǒng)中，脂質(zhì)核受體調(diào)節(jié)脂質(zhì)的體內(nèi)平衡。肝臟和膽汁中的脂質(zhì)代謝與肝臟的脂肪分泌有關(guān)且受肝X受體(liver X receptor，LXR)和膽汁酸法尼酯衍生物X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)調(diào)控[34-35]。精細(xì)的細(xì)胞脂肪調(diào)節(jié)機(jī)制說(shuō)明細(xì)胞在膽固醇超負(fù)荷的情況下合成氧固醇，氧固醇反過(guò)來(lái)又結(jié)合并激活LXR從而降低系統(tǒng)膽固醇負(fù)荷[35]。在腸肝循環(huán)中，F(xiàn)XR高度表達(dá)并調(diào)節(jié)維持膽固醇、膽汁酸和三酰甘油代謝相關(guān)表達(dá)[36]。因此，肝臟FXR可能成為治療膽汁淤積和膽固醇結(jié)石的藥物靶點(diǎn)。有研究表明，在裸鼠實(shí)驗(yàn)中FXR很容易誘發(fā)膽固醇結(jié)石，用特異性人工合成配體GW4064激活FXR可增加膽汁酸鹽和磷脂的濃縮[37]。另一方面，隨著肝臟FXR的激活以及肝臟膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G超家族成員5和8的上調(diào)可增加膽汁中膽固醇結(jié)晶能力與結(jié)石形成的傾向，這一研究已在小鼠實(shí)驗(yàn)中報(bào)道[38]。接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)需要測(cè)試肝臟特異性FXR和LXR阻斷劑對(duì)治療人類膽結(jié)石疾病是否有效且安全。

3 結(jié) 語(yǔ)

腹腔鏡膽囊切除術(shù)的出現(xiàn)已經(jīng)使研究者們對(duì)藥物治療膽結(jié)石的興趣發(fā)生轉(zhuǎn)變。目前，藥物治療僅用于小部分有癥狀的膽囊結(jié)石患者，這主要是受費(fèi)用問(wèn)題和高復(fù)發(fā)率的影響。最近的研究圍繞膽結(jié)石基因的作用，腸道吸收膽固醇的機(jī)制以及肝臟合成、分泌膽固醇的途徑展開研究。有研究前景的藥物治療方案包括單用或聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物(HMG-CoA還原酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、膽固醇代謝的限速酶)，依澤替米貝(腸道膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白特異性抑制劑)以及參與膽管脂質(zhì)分泌的核受體FXR/LXR的肝特異性激動(dòng)/阻斷劑。

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