張格格，黃從新

薈萃分析

伊伐布雷定治療穩(wěn)定型心絞痛療效的Meta分析

張格格，黃從新

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)伊伐布雷定治療穩(wěn)定型心絞痛的有效性和安全性。方法在中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)(1997～2014.4)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(1989～2014.4)、EMBASE(1974～2014.4)、PUBMED(1966～2014.4)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索有關(guān)伊伐布雷定治療穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，觀察組應(yīng)用伊伐布雷定治療，對(duì)照組應(yīng)用常規(guī)藥物，以靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)最大心率下降值、ST段壓低1 mm閾值、運(yùn)動(dòng)時(shí)最高血壓值和運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間等5個(gè)方面的加權(quán)均數(shù)差(WMD)為療效指標(biāo)，以2組發(fā)生不良反應(yīng)的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為安全性指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，包括4 582例患者，其中觀察組2 439例，對(duì)照組2 143例。分析結(jié)果顯示，觀察組靜息心率下降值優(yōu)于對(duì)照組(WMD=4.83，95% CI 2.39～7.28，P=0.000 1)；運(yùn)動(dòng)最大心率下降值優(yōu)于對(duì)照組(WMD=7.22，95% CI 2.60～11.85，P=0.002)；ST段壓低1 mm閾值優(yōu)于對(duì)照組(WMD=12.04，95% CI 2.84～21.25，P=0.01)；運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組(WMD=31.80，95% CI 25.76～37.84，P<0.01);運(yùn)動(dòng)時(shí)血壓最高值與對(duì)照組無(wú)顯著差異(StdWMD=0.02,95% CI -0.52～0.56，P=0.93)；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組有顯著差異(RR=2.43，95%CI 1.33～4.45，P=0.004)。結(jié)論伊伐布雷定治療穩(wěn)定型心絞痛療效好，且安全性好，值得臨床應(yīng)用。

伊伐布雷定；心絞痛，穩(wěn)定型；Meta分析

冠心病是危害人類健康的一種疾病，其中心絞痛是冠心病的典型表現(xiàn)。因此尋找能有效治療心絞痛，減輕患者痛苦的藥物是廣大醫(yī)務(wù)工作者的重任。伊伐布雷定(ivabradine) 是近年來(lái)控制心率藥物的研究熱點(diǎn)，作為竇房結(jié)起博電流If的特異性抑制劑, 其作用于竇房結(jié)細(xì)胞,并通過(guò)特異性地抑制起搏電流，降低竇房結(jié)節(jié)律, 從而減慢心率。相對(duì)于β受體阻滯劑, 伊伐布雷定因其獨(dú)特的電生理學(xué)作用機(jī)制，使其在減慢心率的同時(shí)，不影響心內(nèi)傳導(dǎo)，不良反應(yīng)少[1]。大量研究證明伊伐布雷定在心絞痛治療方面具有顯著效果，但由于其上市時(shí)間有限，其有效性和安全性仍需進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)伊伐布雷定治療穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris, SAP)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(randomized controued trials, RCT)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方式 檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、EMBASE、PUBMED。限定語(yǔ)言為中文及英文。檢索日期從建庫(kù)至2014年4月。英文檢索詞：“Ivabradine” “stable angina pectoris”“SAP”“randomi-zed controlled trials”，中文檢索詞：“伊伐布雷定”“穩(wěn)定型心絞痛”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)已公開發(fā)表的，采用隨機(jī)、平行、盲法的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)； (2)觀察組使用伊伐布雷定治療，也可以加用β受體阻滯劑等藥物治療，對(duì)照組使用常規(guī)治療心絞痛的藥物； (3)診斷為心絞痛達(dá)3個(gè)月以上；(4)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，必要時(shí)結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等； (5)治療效果分別以靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)最大心率下降值、ST段壓低1 mm閾值和運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間4個(gè)方面的加權(quán)均數(shù)差(WMD)為療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)，安全性監(jiān)測(cè)則比較2組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)未設(shè)安慰藥對(duì)照組的研究，或非盲法、平行、隨機(jī)設(shè)計(jì)；(2) 非SAP的其他類型的心絞痛,如不穩(wěn)定型心絞痛、心力衰竭、變異性心絞痛等；(3)同一試驗(yàn)內(nèi)容重復(fù)發(fā)表；(4)不能獲得全文的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用 Jadad 質(zhì)量計(jì)分法[3]評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量。評(píng)價(jià)內(nèi)容：(1)是否隨機(jī)序列；(2)盲法的采用；(3)撤出與退出例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.0 版軟件(Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供)進(jìn)行Meta分析。首先應(yīng)分析是否存在異質(zhì)性，若存在，則根據(jù)可能原因劃分亞組。統(tǒng)計(jì)分析時(shí)選取異質(zhì)性最小的研究條件分析。根據(jù)亞組內(nèi)各研究間有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，決定采用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)連續(xù)性變量采用WMD或標(biāo)準(zhǔn)加權(quán)均數(shù)差及其 95%CI 表示，對(duì)二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其 95%CI 表示[3]。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的文獻(xiàn)特征 共獲得72篇關(guān)于伊伐布雷定治療穩(wěn)定型心絞痛的RCT文獻(xiàn)，閱讀文題和摘要并去除重復(fù)文章后剩余18篇，其中2 篇為穩(wěn)定型心絞痛的自身對(duì)照治療，2篇與主題無(wú)關(guān)，2篇未能獲得全文，4篇為其他類型的文獻(xiàn)。最終納入8篇文獻(xiàn)[4～11]，包括4 582例患者(其中觀察組2 439例，對(duì)照組2 143例)。具體納入研究的一般情況見(jiàn)表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 采用Jadad 質(zhì)量計(jì)分法對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估。納入的8項(xiàng)研究均進(jìn)行了基線一致性分析，基線具有可比性。見(jiàn)表2。

2.3 療效監(jiān)測(cè)指標(biāo) (1)心率下降值：納入的8項(xiàng)研究[4～11]均以此作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。(2)ST 段壓低1 mm 閾值：4項(xiàng)研究[5,6,8,11]使用該指標(biāo)作為療效檢測(cè)指標(biāo)。(3)運(yùn)動(dòng)時(shí)血壓最高值:4項(xiàng)研究[4～6,11]將此作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。(4)運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間：5項(xiàng)研究[4～6,9,10]以運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間作為療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)。(5)心絞痛發(fā)作閾值：4項(xiàng)研究[4,5,9,10]以心絞痛發(fā)作閾值作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)。(6) 每周硝酸甘油消耗量：3項(xiàng)研究[5,8,11]以此作為療效指標(biāo)。(7) 每周心絞痛發(fā)作次數(shù)：3項(xiàng)研究[5,8,11]以此作為療效指標(biāo)。

2.4 療效分析 本次Meta分析選取較多研究進(jìn)行觀測(cè)的指標(biāo)進(jìn)行分析，即靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)最大心率下降值、ST段壓低1 mm閾值、運(yùn)動(dòng)時(shí)最高血壓值和運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間作為Meta分析的指標(biāo)，為了減少納入研究中用藥劑量不同對(duì)研究結(jié)果的異質(zhì)性產(chǎn)生影響，特選擇伊伐布雷定劑量為7.5 mg的研究結(jié)果進(jìn)行亞組分析。

2.4.1 靜息時(shí)心率下降值：根據(jù)各研究治療時(shí)間的不同，選取治療12周的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，異質(zhì)性分析顯示異質(zhì)性較大(I2=91%，P<0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)量后進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=4.83，95%CI 2.39～7.28，P=0.000 1)。提示伊伐布雷定在減慢靜息心率方面比對(duì)照組療效顯著。見(jiàn)圖1。

2.4.2 運(yùn)動(dòng)時(shí)最大心率下降值：選取治療4周的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，異質(zhì)性分析顯示異質(zhì)性較大(I2=91%，P<0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)量后行Meta 分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=7.22，95%CI 2.60～11.85，P=0.002)。提示伊伐布雷定治療組SAP對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí)最大心率下降方面療效較好。見(jiàn)圖2。

圖2 伊伐布雷定治療SAP對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí)最大心率下降值的療效

2.4.3 ST段壓低1mm閾值：選取治療4周的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，異質(zhì)性分析顯示異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0.96)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)量后進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=12.04，95%CI 2.84～21.25，P=0.01)。提示伊伐布雷定治療SAP時(shí)ST段壓低1 mm的閾值更大，提示伊伐布雷定可更有效地改善運(yùn)動(dòng)耐受性。見(jiàn)圖3。

2.4.4 運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間：選取治療4周的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，異質(zhì)性分析顯示異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0.97)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)量后行Meta 分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=31.80，95%CI 25.76～37.84，P<0.01)。提示伊伐布雷定治療組相對(duì)于對(duì)照組可更有效地改善運(yùn)動(dòng)耐量。見(jiàn)圖4。

2.4.5 運(yùn)動(dòng)時(shí)血壓最高值：選取治療4周的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，異質(zhì)性分析顯示異質(zhì)性較大(I2=96%，P<0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量后行Meta 分析，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(StdWMD=0.02，95%CI -0.52～0.56，P=0.93)。提示伊伐布雷定治療組相對(duì)于對(duì)照組降低在運(yùn)動(dòng)時(shí)血壓最高值方面療效相當(dāng)。見(jiàn)圖5。

2.5 不良反應(yīng) 8篇文獻(xiàn)均有不良反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=79%，P<0.001)， 文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(RR=2.43，95%CI 1.33～4.45，P=0.004)。故可認(rèn)為在不良反應(yīng)上伊伐布雷定與對(duì)照組有差別。見(jiàn)圖6。

2.6 發(fā)表偏倚 對(duì)納入的8篇文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚[12,13]。發(fā)表偏倚存在的可能原因有存在未發(fā)表的陰性結(jié)果、失訪量較小等。見(jiàn)圖7。

3 討 論

心絞痛是由于心肌急劇的、暫時(shí)的供氧和需氧不平衡所引起的臨床綜合征。其中，穩(wěn)定型心絞痛是臨床上較多的類型之一，是指在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)(1個(gè)月以上)病情比較穩(wěn)定，如心絞痛發(fā)生的頻率、持續(xù)的時(shí)間、誘因及緩解方式等均相當(dāng)固定。隨著生活水平提高和人口結(jié)構(gòu)老齡化，穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病率、患病率和病死率均顯著升高，給患者的生活質(zhì)量和生命安全帶來(lái)嚴(yán)重危害，是全球重大健康問(wèn)題[14]。

研究表明缺血性心臟病是導(dǎo)致死亡的最常見(jiàn)原因之一[15～17]，并且心率加快會(huì)直接導(dǎo)致心血管疾病患病率和病死率的提高[18]。在劇烈運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí)，心肌灌注量不能滿足心肌的代謝需求，這時(shí)過(guò)快的心率就會(huì)引發(fā)心絞痛。心率過(guò)快還與動(dòng)脈粥樣硬化的許多危險(xiǎn)因素有關(guān)(如高血壓)[19,20]，反過(guò)來(lái)也會(huì)加快心率并使這一情況惡化。因此，控制心率是治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的重要方式。傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物如β受體阻滯劑，其治療效果及預(yù)后很大程度上是由心率的減少程度決定的[21]。除了降低心率之外，抗心絞痛藥物也會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)如影響房室傳導(dǎo)及誘發(fā)哮喘。

近年來(lái)，伊伐布雷定在治療心血管疾病方面嶄露頭角，尤其是其特異性減慢心率的作用受到了廣泛關(guān)注?；趲醉?xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的結(jié)果，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European society of cardiology, ESC)在2012年的急慢性心力衰竭的診斷與治療指南中，將伊伐布雷定首次寫進(jìn)指南中。其適應(yīng)證為：慢性收縮功能不全，NYHA II～I(xiàn)V級(jí)，竇性心律，心率≥70 次/min的患者；已經(jīng)接受心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療包括β受體阻滯劑的患者；β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的患者[22]。從指南中我們可以看到，使用伊伐布雷定治療心力衰竭有嚴(yán)格的適應(yīng)證，且應(yīng)在使用β受體阻滯劑治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用。伊伐布雷定對(duì)于心力衰竭的療效已經(jīng)得到了大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證實(shí)，但在穩(wěn)定型心絞痛治療方面仍處于研究階段，本研究通過(guò)檢索伊伐布雷定治療穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析以為臨床提供參考。

3.1 結(jié)果分析 為了消除研究間的異質(zhì)性，本文選擇了藥物使用量為7.5 mg，療程為4周或12周的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：伊伐布雷定相對(duì)于對(duì)照組在降低靜息及運(yùn)動(dòng)時(shí)最大心率方面療效較好，提示其可特異性降低心絞痛患者的心率，在治療過(guò)程中這一點(diǎn)值得注意。伊伐布雷定不影響PR間期，也不會(huì)影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)及不應(yīng)期[23]。在增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力方面，伊伐布雷定相對(duì)于對(duì)照組也有一定優(yōu)勢(shì)，這提示伊伐布雷定作為β受體阻滯劑的替代藥物或合并用藥，在增強(qiáng)患者的運(yùn)動(dòng)耐力從而提高生活質(zhì)量方面是值得期待的。本次分析也發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定組與對(duì)照組治療 SAP 在運(yùn)動(dòng)時(shí)血壓最高值方面療效相當(dāng)。這種作用可減少治療中血壓波動(dòng)帶來(lái)的影響。其在大劑量治療時(shí)(10 mg)也僅對(duì)血壓有輕微的影響[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，在不良反應(yīng)上伊伐布雷定與對(duì)照組有差別，但不良反應(yīng)是否大于對(duì)照組仍需進(jìn)一步分析。

3.2 存在問(wèn)題 本次Meta分析納入8項(xiàng)研究，數(shù)量較少，但參與患者達(dá)到4 582例，數(shù)量較多，具有一定的代表性。8項(xiàng)研究采用的干預(yù)方式均不同，雖然分析時(shí)限定了使用劑量及療程，但個(gè)別研究為系統(tǒng)性處理，即起始使用低劑量治療，之后劑量逐漸增加；或先使用傳統(tǒng)藥物治療，之后再使用伊伐布雷定。這些處理方式都是為了患者的安全考慮，但也不同程度地影響了Meta分析的準(zhǔn)確性。有1項(xiàng)納入研究的評(píng)分只有3分，質(zhì)量不高，也對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生了影響。本次分析的療效分析指標(biāo)只有5項(xiàng)，不能很全面地說(shuō)明伊伐布雷定在治療SAP的效果方面相對(duì)于對(duì)照組的優(yōu)勢(shì)或差別，因此，我們因慎重看待以上結(jié)論。

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《疑難病雜志》述評(píng)欄目征稿

本刊為中國(guó)科技核心期刊，由國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)主管、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)主辦。為了進(jìn)一步提高刊物學(xué)術(shù)水平，真正落實(shí)“攻克疑難病癥，服務(wù)健康事業(yè)”的辦刊宗旨，本刊開辟“述評(píng)”欄目，受到廣大讀者的好評(píng)。為了繼續(xù)辦好“述評(píng)”欄目，特向各專業(yè)的有關(guān)專家約稿。根據(jù)所從事學(xué)科領(lǐng)域中的熱點(diǎn)、焦點(diǎn)、難點(diǎn)問(wèn)題，對(duì)其發(fā)展現(xiàn)狀、進(jìn)展，進(jìn)行高水平的分析和評(píng)論。采用評(píng)述結(jié)合、以評(píng)為主，述中有評(píng)、評(píng)中有述、由述而評(píng)、由評(píng)馭述的文體。稿件以3 500字左右為宜，突出重點(diǎn)，有一定的深度。稿件一經(jīng)錄用，稿酬從優(yōu)，并盡快安排發(fā)表。

AMeta-analysisofefficacyandsaftyoftrimetazidineintreatmentofpatientswithstableanginapectoris

ZHANGGege,HUANGCongxin.

DeparmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,HubeiProvince,Wuhan430060,China

,HUANGCongxin,E-mail：huangcongxin@yahoo.com

ObjectiveSystem evaluation of ivabradine's effective and safty in treatment of stable angina pectoris.MethodsFrom Chinese academic journal full text database (CNKI) (1997—2014.4), Wanfang database (1989—2014.4), EMBASE (1974—2014.4), PUBMED (1966—2014.4) database retrieval of ivabradine randomized controlled trials on the treatment of stable angina pectoris, the observation group application of ivabradine therapy, the control group application of conventional drugs, with rest and maximum heart rate during exercise, the decreased value of ST segment depression in 1 mm threshold, the value and the movement exercise hypertension duration weighted 5 aspects of the weighted mean difference (WMD) as indicators of efficacy, the relative risk (RR) of adverse reactions in 2 groups as the safety index to perform the Meta-analysis.ResultsA total of 8 randomized controlled clinical trials were included, including 4 582 patients, including 2 439 cases in observation group, 2 143 cases in the control group. The results showed that, the observation group resting heart rate decrease obviously than that in the control group (WMD=4.83, 95% CI 2.39-7.28,P=0.000 1); motion maximum heart rate decrease obviously than that in the control group (WMD=7.22, 95% CI 2.60-11.85,P=0.002); ST segment depression in 1 mm threshold is better than that of the control group (WMD=12.04, 95% CI 2.84-21.25,P=0.01); exercise duration better than the control group (WMD=31.80, 95% CI 25.76-37.84,P<0.01); exercise blood pressure with the highest value of the control group had no significant difference (StdWMD=0.02,95% CI -0.52-0.56,P=0.93); there were no significant difference of adverse reaction between the observation group and the control group (RR=2.43, 95%CI 1.33-4.45,P=0.004).ConclusionIvabradine in the treatment of stable angina pectoris is well, as well the safety, worthy of clinical application.

Ivabradine; Angina pectoris,stable type; Meta-analysis

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

黃從新，E-mail：huangcongxin@yahoo.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.023

2014-05-07)