楊會彬，范麗霞綜述 崔桂敏審校

綜 述

急性放射性食管炎的治療進展

楊會彬，范麗霞綜述 崔桂敏審校

食管炎,急性; 放射性；治療；綜述

急性放射性食管炎是指在肺癌、食管癌等放射治療時，由于食管處在照射野之內(nèi)，隨著治療劑量的增加食管受到不同程度照射損傷的臨床病癥[1]。食管黏膜屬于更新較快的組織細胞類型，其鱗狀細胞上皮對放射線作用較敏感，因此屬于胸部腫瘤治療中劑量限制性急性反應(yīng)組織。根據(jù)WHO放射治療腫瘤協(xié)作組(RTOG)和美國國立癌癥研究所(NCI)制定的放射反應(yīng)(損傷)劃分標準，開始放療后90 d內(nèi)發(fā)生的反應(yīng)，定義為急性反應(yīng)；90 d后出現(xiàn)的放射反應(yīng)稱為后期放射反應(yīng)[2]。急性放射反應(yīng)一般發(fā)生發(fā)展較快，臨床表現(xiàn)明顯，易于發(fā)現(xiàn)，通過積極預防或治療，絕大部分可以修復；而后期放射反應(yīng)很難早期發(fā)現(xiàn)，因治療不及時，難以完全修復，而出現(xiàn)組織纖維化，不同程度地影響組織器官的結(jié)構(gòu)或功能?，F(xiàn)對急性放射性食管炎的研究及治療進展綜述如下。

1 急性放射性食管炎的概況

1．1 發(fā)病機制 放射治療及放射損傷的物理基礎(chǔ)是電離輻射。電離輻射對任何生物體的照射將啟動一系列時間差異非常大的變化過程。這些過程可分為3個階段，第一階段為物理階段，包括帶電粒子和構(gòu)同組織的原子之間的相互作用，一個高速的電子通過DNA分子只需要10-18s，而通過一個哺乳動物細胞則用10-14s，一個直徑10 μm體積的細胞，每吸收1 Gy的照射劑量將發(fā)生超過105次電離；第二階段為化學階段，電離發(fā)生后受損傷的細胞成分起快速的化學反應(yīng)，化學鍵的斷裂和因破壞而形成的自由基參與一系列的反應(yīng)，最后導致電子負荷平衡重建；第三階段為生物階段，在電子平衡重建過程中，引發(fā)一系列酶鏈反應(yīng)，致使大部分損傷修復，僅少數(shù)損傷不能修復，恰恰是這些不能修復的損傷最后導致細胞死亡[2]。

1.2 病理改變 臨床觀察研究表明，放射損傷多在常規(guī)照射(每次2 Gy)后第2、3周出現(xiàn)，即劑量達20～30 Gy時。超分割照射或化療后患者可能出現(xiàn)偏早。沈莉等[3]在放射性食管炎動物模型建立時發(fā)現(xiàn)，給與大鼠上段食管22 Gy的單次大劑量照射，1周后即出現(xiàn)放射性病理改變，且放射損傷的發(fā)生率與放射劑量呈正比， 2周后食管黏膜出現(xiàn)非細菌性的炎性滲出、充血、水腫，3周后表現(xiàn)為食管上皮細胞的壞死、脫落，以及滲出和糜爛。以后隨著時間的推移，表現(xiàn)為黏膜上皮萎縮，黏膜下組織纖維化，從而出現(xiàn)食管狹窄，重者完全梗阻。

1.3 臨床表現(xiàn) 根據(jù)不同時間食管放射損傷的病理改變不同，其臨床表現(xiàn)亦有所不同。當食管受常規(guī)照射1周后，黏膜即出現(xiàn)不同程度的水腫、充血，表現(xiàn)為進行性加重進食困難；當照射第2周后，食管黏膜上皮開始壞死、脫落，表現(xiàn)為胸骨后燒灼不適、進食哽噎、進食時疼痛等，尤其是進食較硬或刺激性食物時癥狀更為明顯；上述癥狀可持續(xù)2～3周，隨著食管黏膜的自我修復，吞咽疼痛可有減輕；但隨著放射劑量的增加，放射損傷可再次加重，吞咽疼痛再次出現(xiàn)，一直持續(xù)至放療結(jié)束后1～2周，待食管黏膜再修復后緩解[2]。在此期間，或因食管本身病變，或因放射性食管炎疼痛不適，進而影響進食水，患者攝入不足，輕者引起體質(zhì)量下降，機體抵抗力減低，重者引起嚴重營養(yǎng)不良，甚至影響食管癌患者潰瘍修復，引發(fā)食管瘺、嘔血、食管氣管瘺等嚴重合并癥，危及生命。

1.4 診斷及分級

1.4.1 診斷：放射性食管炎的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)以及食管造影、食管鏡、病理學等其他輔助檢查。

當胸部腫瘤患者常規(guī)放療時間1周以上時，出現(xiàn)胸骨后燒灼不適、燒心、返酸、噯氣、呃逆等不適，即表明出現(xiàn)輕微放射性食管炎；隨著放療時間的延長和劑量的遞增，食管黏膜損傷進行性加重，患者出現(xiàn)局部疼痛，并且進食時疼痛加重，或出現(xiàn)進食困難，以進刺激性食物時明顯，這一般發(fā)生在放療第2～3周，劑量約為20～30Gy；同時患者可因進食減少而出現(xiàn)體質(zhì)量減低。重者可出現(xiàn)食管潰瘍出血或食管瘺的相關(guān)臨床表現(xiàn)。

直接無創(chuàng)的輔助檢查為數(shù)字化食管造影，在放療開始后第2～3周即有所表現(xiàn)[4]：受照射食管鋇劑通過受阻，黏膜充血水腫，皺襞變得增粗而不規(guī)則，甚至黏膜像出現(xiàn)大小不等的毛刺等。

沈莉等[3]創(chuàng)建的動物模型表現(xiàn)為：肉眼可見病變區(qū)黏膜紅腫，有時可見明顯糜爛，黏膜表面不光滑；顯微鏡下觀察可見血管充血，食管上皮部分壞死脫落，上皮脫落的范圍和深度隨劑量增加而增大；固有層、黏膜下層有大量炎細胞浸潤，炎細胞以中性粒細胞為主；更嚴重時，肌組織、外膜也有炎細胞浸潤。放射性食管炎的病理學改變，與動物模型相類似，活檢病理為非特異性炎性反應(yīng)。

1.4.2 分級：WHO、腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)及美國國立癌癥研究所(NCI)等研究組織，相繼發(fā)表了各自急性放射反應(yīng)的評分標準，并在應(yīng)用實踐中不斷補充和完善。1997年NCI發(fā)表了修訂后的“常見毒性反應(yīng)標準(CTC)2.0版”，該標準現(xiàn)已被各國臨床組織廣泛接受并采用。見表1。食管鏡下放射性食管炎的分級，多采用Kuwahata評分系統(tǒng)：0級為正常的食管黏膜；1級為黏膜紅斑；2級為黏膜糜爛、脫落；3級為黏膜潰瘍、出血、狹窄。

2 急性放射性食管炎的治療

2.1 西醫(yī)治療 對于急性放射性食管炎，西醫(yī)認為主要原因為食管黏膜的充血、水腫、滲出及糜爛[3]。目前比較公認的治療是出現(xiàn)放射性食管炎初期即口服藥物合劑(硫酸慶大霉素24萬U+醋酸地塞米松10 mg+2%利多卡因30 ml +生理鹽水500 ml)，其作用機制為：氨基糖甙類抗生素慶大霉素具有殺滅局部細菌的作用，醋酸地塞米松對所有原因所致的細菌性及非細菌性炎性反應(yīng)具有非特異性抑制作用，致使食管受損細胞充血、滲出減少，而利多卡因作為局部黏膜麻醉藥物，具有起效快、作用時間長等作用，可緩解放射性食管炎的局部疼痛癥狀。付英秀等[5]利用口服甘露醇合劑(甘露醇、慶大霉素、利多卡因、地塞米松、維生素B12)治療放射性食管炎，試驗組完全緩解率74.29%(12/35)，部分緩解率25.71%(9/35)；而對照組完全緩解率32.76%(19/58)，部分緩解率63.79%(37/58)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。魏潔等[6]對52例出現(xiàn)急性放射性食管炎患者隨機分組，分別給予口服甘露醇合劑加靜脈滴注愛維治和口服甘露醇合劑加靜脈滴注抗生素，均取得良好效果，完全緩解率及部分緩解率分別為74%、33%和26%、64%差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。魏鵬飛等[7]利用口服慶大霉素、普羅卡因、維生素B12治療放射性食管炎亦取得良好效果，治療組總有效率達到81.8%。劉曉艷等[8]利用靜脈滴注小牛血去蛋白注射液治療食管炎獲得滿意效果，治療組顯效率31.9%，有效率65.2%，無效率2.9%；而對照組顯效率僅17.6%，有效率42.6%，無效率38.7%差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。王小博等[9]利用靜脈注射用復合輔酶來減輕放射性食管炎，治療組發(fā)生率僅15.0%(3/20)，對照組則高達35.0%(7/20)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。胡靖等[10]利用口服重組粒細胞刺激因子治療放射性食管炎，結(jié)果試驗組35例，顯效率(25.7%)9/35，總有效率82.9%(29/35)，對照組37例，顯效率13.5%(5/37)，總有效率56.8%(21/37)，2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 中醫(yī)治療 中醫(yī)認為，放射線屬火熱毒邪，損傷人體，侵犯肺腑，津傷血燥，胃失和降，以致淤血內(nèi)阻，食物難入。目前中醫(yī)治療急性放射性食管炎多采用清熱解毒、養(yǎng)陰生津、清熱祛濕、活血化瘀等方法。

2.2.1 自擬方: 陳大春等[11]利用自擬中藥利咽方防治放射性食管炎28例，取得滿意療效，方劑組成：玄參、沙參、麥冬各15 g，金銀花、野菊花各12 g，茯苓12 g，馬勃、射干、牛蒡子各10 g，桔梗9 g，冰片1 g，濃煎成150 ml藥汁，每天1劑，分3次溫服，治療組放射性食管炎的發(fā)病率及臨床分級均較對照組減低(χ2=8.74，P<0.01)。曾柏榮等[12]隨機將60例患者分為治療組和對照組各30例，治療組應(yīng)用養(yǎng)陰清熱生肌湯(紫草15 g，山豆根15 g、蜂蜜15 g、花粉10 g、白芍10 g、麥冬15 g、石斛15 g、白芨15 g、甘草5 g)防治急性放射性食管炎，觀察2組急性放射性食管炎的發(fā)生時間、發(fā)生率以及伴隨癥狀口干、便秘的改善率，治療組療效明顯優(yōu)于對照組。張莉等[13]觀察了54例放射性食管炎患者口服復方芍根合劑(組方：山豆根10 g、白芍30 g、玄參15 g、白及15 g、三七3 g、乳香10 g、大黃6 g等)的可行性及安全性，結(jié)果中藥組痊愈率24.07%(13/54)，顯效37.04%(20/54)，無效率38.89%(21/54)，與西藥組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2.2 中藥注射劑: 復方苦參注射液以苦參、茯苓為主要原料，具有涼血解毒、散結(jié)止痛、清熱利濕的作用，在腫瘤治療中能減輕放化療的不良反應(yīng)，提高患者機體免疫力。羅社文等[14]利用復方苦參注射液的藥理作用防治急性放射性食管炎取得良好效果，使放射性食管炎的發(fā)病率減低(對照組31.2%，試驗組7.3%)，癥狀發(fā)生時間推遲(對照組12.2 d±2.1 d，試驗組18.7 d±1.8 d)，持續(xù)時間縮短(對照組21.6 d±3.6 d，試驗組14.2 d±3.1 d)。袁春意等[15]利用痰熱清注射劑治療急性放射性食管炎30例，2組比較臨床療效雖未取得顯著性差異，但中醫(yī)癥狀的療效比較卻有顯著性差異，其機制可能為：黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒作用，熊膽粉、山羊角具有清熱解毒、化痰解痙作用，金銀花具有廣譜抗菌作用。

2.2.3 口服中藥制劑: 康復新液是由美洲大蠊干燥蟲體提取而成，含有多種氨基酸及表皮生長因子，具有消腫、抗炎、促進細胞增殖修復功效，可加快壞死組織脫落，促進損傷組織修復等作用[16]。馬兆明[17]利用康復新治療后程加速超分割放療引起的放射性食管炎，治療組29例，其中I+II級損傷17例，III+IV級損傷12例；對照組24例，其中I+II級損傷7例，III+IV級損傷17例，2組比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。劉曉玲[18]利用口服康復新液治療放射性食管炎40例，臨床癥狀改善總有效率92%，其中1周內(nèi)顯效12例，2周內(nèi)顯效22例，4周內(nèi)顯效30例。吳少兵等[19]利用口服康復新液治療放射性食管炎60例，根據(jù)RTOG關(guān)于食管急性毒性評分標準進行分級評分，結(jié)果：治療組治療前后積分為(1.90±1.15)分和(0.60±0.50)分，對照組治療前后積分為(1.20±1.16)分和(0.90±0.70)分，2組治療前后積分變化比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示康復新液可明顯改善放射性食管炎的臨床癥狀。

2.2.4 穴位貼敷: 該療法是以中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學說為理論依據(jù)，作用機制比較復雜，目前尚不完全清楚。劉謹忠[20]利用藥物穴位貼敷防治放射性食管炎取得顯著臨床效果，對照組40例，給予思密達合劑(思密達30 g、慶大霉素80萬U、地塞米松15 mg、蜂蜜200 ml、利多卡因5 ml制成混懸液)，每天1次，2 h內(nèi)禁食水；試驗組在對照組基礎(chǔ)上每天應(yīng)用消炎止痛膏加少許中藥材冰片貼敷于足三里、天突、檀中等穴位，均至放療結(jié)束，試驗組78.05%維持在0、1級反應(yīng)，21.95%維持在2、3級反應(yīng)；而對照組僅52.50%維持在0、1級反應(yīng)，47.50%維持在2、3級反應(yīng)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 張桂香等[21]自擬通膈方聯(lián)合思密達和慶大霉素治療放射性食管炎50例，方藥組成：半枝蓮15 g、板藍根15 g、紫草15 g、蒲公英15 g、白芨15 g、西洋參10 g、白芍10 g，常規(guī)煎煮取汁300 ml左右，于每餐前后1 h各口服50 ml，每天1劑，思密達3 g+慶大霉素4萬U+溫水30 ml調(diào)成稀糊，晚睡前口服，結(jié)果急性放射性食管炎的發(fā)病率、發(fā)生時間、治療有效率均取得較好療效，其中2組發(fā)生時間分別為放療開始后(19.1±0.5)d和(14.5±0.4)d，發(fā)生率分別為80.0%(40/50)和98.0%(49/50)，治療總有效率分別為98%和67%(P<0.05)。晉剛等[22]利用康復新液與思密達配成混懸液口服治療放射性食管炎39例，完全緩解51.3%(20/39)，部分緩解41.0%(16/39)，總有效率92.3%(36/39)，均明顯高于對照組40.5%(15/37)、32.4%(12/37)、72.9%(27/37)。

3 問題及展望

食管放射損傷一直是臨床醫(yī)師難以忽視的重要問題。近年來，中醫(yī)藥防治食管放射損傷成為熱點，但目前仍存在不少問題：(1)食管放射損傷中醫(yī)機制眾說不一；(2)中醫(yī)藥治療評判標準不統(tǒng)一；(3)臨床試驗多以小樣本為主，缺乏大規(guī)模隨機分組研究；(4)目前大多試驗多以西藥為對照，缺乏標準的中醫(yī)藥對照組；(5)目前研究多以臨床試驗為主，缺乏客觀可靠的理論依據(jù)。故目前急需統(tǒng)一建立試驗評判標準，進行多中心、大樣本、隨機雙盲的臨床試驗，并積極運用現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)手段探究其藥理機制，從眾多方劑中遴選出高效低毒的治療藥物，造?；颊?。

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