α2腎上腺素受體與鏡像痛調(diào)制

侯仁浩，劉 霞，白占濤

(延安大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，陜西省區(qū)域生物資源保育與利用工程技術(shù)研究中心，

人類軀體對稱性使得人類在生產(chǎn)生活中有很多優(yōu)勢，同時(shí)也給人類帶來了負(fù)面影響。比如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的軀體對側(cè)疼痛以及非典型面部疼。疼痛是當(dāng)前困擾人類健康的醫(yī)學(xué)難題，其病因復(fù)雜，且表征多樣化，如除在軀體損傷部位表現(xiàn)持續(xù)自發(fā)痛，原發(fā)性痛敏和損傷部位周圍區(qū)域出現(xiàn)繼發(fā)性痛敏外，在損傷部位同體節(jié)的對側(cè)對稱部位亦出現(xiàn)疼痛和痛敏，這種現(xiàn)象被稱為鏡像痛(mirror image pain)。臨床上一些復(fù)雜的區(qū)域疼痛綜合征和嚴(yán)重的慢性疼痛患者均可出現(xiàn)鏡像痛。鏡像痛現(xiàn)象加重了患者生理與心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。到目前為止，鏡像痛產(chǎn)生機(jī)制的假說主要有體液學(xué)說、神經(jīng)學(xué)說及膠質(zhì)細(xì)胞學(xué)說。其中膠質(zhì)細(xì)胞學(xué)說認(rèn)為，膠質(zhì)細(xì)胞參與鏡像痛的發(fā)生可通過調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞間縫隙連接、調(diào)節(jié)鈣波以及調(diào)節(jié)促炎性因子的釋放三個(gè)途徑進(jìn)行[1-2]，但是鏡像痛的發(fā)生發(fā)展與維持機(jī)制仍不清楚。研究亦表明α2-AR參與疼痛調(diào)制[3-4]，關(guān)于α2-AR激動劑鎮(zhèn)痛的解釋有抑制神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞興奮性，調(diào)控細(xì)胞信號通路，調(diào)控膜離子通道及離子流動等[5]。α2-AR隸屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族中的腎上腺素受體家族，腎上腺素受體分為α1、α2和β三種亞型。其中α2-AR在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有分布[6]。人們對α2-AR激動劑鎮(zhèn)痛及以α2-AR作為疼痛靶點(diǎn)的研究較多，且臨床上也應(yīng)用于麻醉和鎮(zhèn)痛，但在近期的研究中報(bào)道顯示α2-AR不僅在各類動物疼痛模型中起到單側(cè)鎮(zhèn)痛作用，對雙側(cè)的痛覺調(diào)控也有重要作用，很可能參與了雙側(cè)痛覺的調(diào)控[7-8]。文中就α2-AR參與鏡像痛的調(diào)制及其可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 α2-AR的分布及參與鏡像痛調(diào)制

1.1 α2-AR在神經(jīng)系統(tǒng)的分布

腎上腺素受體是能與去甲腎上腺素和腎上腺素結(jié)合的受體總稱，分為α和β兩類，其中α受體又可分為α1-AR和α2-AR。藥理學(xué)上將α2-AR劃分為α2A(α2D)、α2B、α2C三個(gè)亞型，分別對應(yīng)的是人體的α2C10，α2C2及α2C4三種基因的表達(dá)產(chǎn)物。α2-AR廣泛分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，主要為α2A，α2C[9-10]。脊髓中α2-AR除了主要分布在神經(jīng)元以外，已經(jīng)證實(shí)α2A-AR在大鼠脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)[7]，大鼠海馬區(qū)亦檢測到星形膠質(zhì)細(xì)胞與α2A-AR有共標(biāo)[11]，且培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞亦可表達(dá)α2A-AR。α2-AR在神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛分布為其參與疼痛調(diào)控提供了保證。

1.2 α2-AR對鏡像痛的調(diào)節(jié)

疼痛的形成及調(diào)制是一個(gè)復(fù)雜的生理生化過程。從現(xiàn)有的大量研究中得知，α2-AR激動劑參與調(diào)控生理、神經(jīng)病理性痛以及炎癥痛模型疼痛的外周、中樞與系統(tǒng)調(diào)控，且在臨床上，盡管α2-AR激動劑在鎮(zhèn)痛的應(yīng)用中有一定的限制，但其作為麻醉鎮(zhèn)痛藥也已經(jīng)廣泛使用[5]。近年來，在對鏡像痛的研究過程中，有文獻(xiàn)報(bào)道在α2-AR激動劑可能參與鏡像痛的調(diào)控。Xu等[7，12]研究發(fā)現(xiàn)，多次鞘內(nèi)注射α2-AR激動劑右美托咪定顯著減弱了大鼠CFA單關(guān)節(jié)炎引起的熱痛敏，并且20 μg/kg的右美托咪啶可短暫輕微延長單關(guān)節(jié)炎大鼠非致炎側(cè)熱痛閾值(PWLs)。多次腹腔注射右美托咪啶(10 μg/kg)后，脊髓雙側(cè)的Iba-1(小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物)免疫活性物質(zhì)出現(xiàn)下調(diào)趨勢。CFA單關(guān)節(jié)炎引起雙側(cè)Iba-1和GFAP(星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物)免疫活性物質(zhì)強(qiáng)烈增多，而多次鞘內(nèi)注射右美托咪定后脊髓雙側(cè)的Iba-1和GFAP免疫活性物質(zhì)均有顯著性的下調(diào)。Zhang[8]等報(bào)道顯示在部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎(PSNL)大鼠體內(nèi)腹腔注射α2-AR激動劑可樂定可得到以下結(jié)果：顯著性抑制雙側(cè)機(jī)械痛覺過敏和熱痛覺過敏的發(fā)展；下調(diào)雙側(cè)脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞mRNA標(biāo)記物(mac-AR1)與星形膠質(zhì)細(xì)胞mRNA標(biāo)記物(GFAP)；抑制雙側(cè)脊髓前炎性因子(TNF-α，IL-6)的釋放；以上結(jié)果均可被育亨賓(α2-AR拮抗劑)翻轉(zhuǎn)。該研究直接證明α2-AR激動劑有效調(diào)控PSNL大鼠的鏡像痛行為。以上研究雖沒有闡明的α2-AR激動劑調(diào)控鏡像痛的機(jī)制，但是結(jié)果均顯示其對脊髓雙側(cè)膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控比較明顯，證明α2-AR參與調(diào)控由于脊髓雙側(cè)膠質(zhì)細(xì)胞激活與前炎性因子釋放而引起的鏡像痛敏。

2 α2-AR參與調(diào)控鏡像痛的機(jī)制

2.1 調(diào)節(jié)縫隙連接介導(dǎo)鏡像痛

縫隙連接是細(xì)胞間唯一能直接進(jìn)行物質(zhì)和信息交換的通道。在心臟組織中，α與β型腎上腺素受體均通過調(diào)控縫隙連接對心臟細(xì)胞之間的通訊發(fā)揮重要作用。刺激大鼠心肌細(xì)胞α或β-AR后，縫隙連接蛋白43(Cx43)的mRNA和蛋白的含量顯著增加，并伴隨縫隙連接電流顯著上升[13]。其中β-AR可通過PKA和MAPK調(diào)控途徑上調(diào)心肌細(xì)胞Cx43的表達(dá)[14-15]。早期的研究亦顯示α2-AR內(nèi)源性配體去甲腎上腺素(NE)可以增加培養(yǎng)的大鼠松果腺細(xì)胞之間的電突觸(即縫隙連接)偶聯(lián)[16]，盡管未見α2-AR在神經(jīng)系統(tǒng)中通過調(diào)節(jié)縫隙連接介導(dǎo)疼痛的報(bào)道，但脊髓中縫隙連接在鏡像痛的調(diào)節(jié)中可能發(fā)揮重要作用。縫隙連接廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞之間[17]，尤其是星形膠質(zhì)細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞間2/3偶聯(lián)由Cx43形成，1/3偶聯(lián)由其他縫隙連接蛋白構(gòu)成，而PKA、PKC、MAPK可調(diào)控縫隙連接蛋白的表達(dá)和通道的開閉[18]。研究表明，慢性神經(jīng)痛大鼠在疼痛刺激下脊髓Cx43基因表達(dá)顯著增加[19]。Spataro等[20]發(fā)現(xiàn)在鞘內(nèi)給予非選擇性的縫隙連接阻斷劑甘珀酸后，能夠逆轉(zhuǎn)鏡像痛和單側(cè)自發(fā)痛并下調(diào)gp120誘導(dǎo)的促炎癥因子，提示縫隙連接的活化可能導(dǎo)致遠(yuǎn)距離神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化并釋放促炎細(xì)胞因子，從而參與對側(cè)疼痛易化。Roh等[21]在脊髓損傷模型中發(fā)現(xiàn)，疼痛產(chǎn)生初期鞘內(nèi)注射甘珀酸能夠劑量依賴性地降低大鼠雙側(cè)熱痛敏和機(jī)械痛敏，并且能夠抑制雙側(cè)脊髓背側(cè)角星形膠質(zhì)細(xì)胞激活。基于縫隙連接能被α2-AR所調(diào)控從而改變細(xì)胞之間的通訊以及α2-AR與縫隙連接在調(diào)控鏡像痛方面的重要作用，提示α2-AR可能通過調(diào)控縫隙連接介導(dǎo)鏡像痛的發(fā)生。其機(jī)制可能是通過PKA/MAPK信號通路調(diào)節(jié)縫隙連接介導(dǎo)鏡像痛，而PKA/MAPK信號通路也已經(jīng)被證明在脊髓痛覺調(diào)制中起重要作用[22]。

以往的研究表明，G蛋白偶聯(lián)受體的生物學(xué)效應(yīng)是，受體結(jié)合配體后激活G蛋白可通過調(diào)節(jié)第二信使系統(tǒng)和離子通道而調(diào)節(jié)細(xì)胞活性。α2-AR激活后通過PTX敏感性G蛋白(Gi/Go)抑制AC從而降低細(xì)胞內(nèi)cAMP的形成，提示α2-AR激活后可能是通過抑制cAMP-ARPKA信號通路從而調(diào)控縫隙連接通道活性，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化，從而抑制單側(cè)釋放促炎細(xì)胞因子傳至對側(cè)發(fā)生痛敏。而α2-AR激活后也可以抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族中的ERK通路，如在神經(jīng)病理痛動物模型中，注射右美托咪啶抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化、過度肥大、ERK信號通路的激活以及同側(cè)神經(jīng)元p38的表達(dá)[23]。損傷神經(jīng)周圍給予可樂定可減少局部細(xì)胞因子的表達(dá)，而部分前炎性細(xì)胞因子是p38活化所必需[24]。綜上，脊髓水平或外周的α2-AR激活后，均可能抑制PKA/MAPK等通路的活化而調(diào)節(jié)縫隙連接通道活性介導(dǎo)鏡像痛的發(fā)生。

2.2 調(diào)節(jié)鈣波

膠質(zhì)細(xì)胞間的縫隙連接網(wǎng)路接到鈣波；通過鈣離子波震蕩，致使傳播到相鄰幾個(gè)或幾十個(gè)細(xì)胞，甚至可以橫跨脊髓到達(dá)對側(cè)，并激活星形膠質(zhì)細(xì)胞而參加與痛敏的誘導(dǎo)和維持[25]，且鈣波在星形膠質(zhì)細(xì)胞的縫隙網(wǎng)絡(luò)間傳播能引起新突觸的形成，為長距離信號的傳播提供了基礎(chǔ)[26]，而α2-AR激活后抑制電壓門控鈣通道，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度下降，抑制Ca2+內(nèi)流。Eisenach等[27]發(fā)現(xiàn)，正常和脊神經(jīng)損傷的大鼠模型中，α2-AR激活后均可引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+電流的下降，而后者下降更明顯。由此猜測α2-AR激活后導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流被抑制，有可能致使遠(yuǎn)端星形膠質(zhì)細(xì)胞激活下調(diào)，并阻斷了遠(yuǎn)端新突觸的形成，從而抑制鏡像痛的發(fā)生。

2.3 下行痛覺調(diào)控系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

疼痛的產(chǎn)生依賴與疼痛信號上傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)對痛覺信號除了單向接收外，也通過下行抑制系統(tǒng)和下行易化系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)制。這兩大系統(tǒng)可能在中樞敏化發(fā)生中具有一定作用。在病理性痛條件下，痛覺下行抑制與易化系統(tǒng)失衡，易化系統(tǒng)的作用會增強(qiáng)，而這種下行的失衡是雙側(cè)進(jìn)行的。這可能是鏡像痛發(fā)生機(jī)制的有力支持。起源于中央導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)的下行抑制系統(tǒng)需要經(jīng)過延髓外側(cè)網(wǎng)狀核(LRN)和腦橋被外側(cè)核群(LC，SC、PBN、KF核)的中繼。這些核團(tuán)亦是內(nèi)源性的痛覺調(diào)制系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)NE能胞體的分布所在，其纖維末梢投射到背角Ⅰ，Ⅱ，Ⅴ層。脊髓背角接受下行NE的腎上腺素能受體包括α與β型，對α型受體的作用最強(qiáng)。而下行NE能通過α2-AR抑制傷害性信息的傳遞[28-29]。依據(jù)上文，Xu[7]，Zhang[8]等給予α2-AR激動劑對脊髓雙側(cè)膠質(zhì)細(xì)胞和前炎癥因子的影響，其原因可解釋為系統(tǒng)和鞘內(nèi)給予α2-AR激動劑后加強(qiáng)下行痛抑制系統(tǒng)，使雙側(cè)α2-AR抑制傷害性信息傳遞的作用增強(qiáng)，且未見局部或外周給予α2-AR激動劑翻轉(zhuǎn)鏡像痛或使對側(cè)(非傷害側(cè))產(chǎn)生變化的研究。因此脊髓α2-AR作為中樞與系統(tǒng)痛覺調(diào)控的重要靶點(diǎn)以及上位中樞下行抑制與易化系統(tǒng)對其的調(diào)控，在鏡像痛及痛敏發(fā)生調(diào)控機(jī)制研究中可能具有重要意義。

3 結(jié)語與展望

臨床鏡像痛以及痛敏的發(fā)生發(fā)展維持機(jī)制極其復(fù)雜，因此有效控制鏡像痛及痛敏也極為困難。人們對鏡像痛發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識仍然很少，但是鏡像痛帶給患者的痛苦卻極為顯著。因此深入探討鏡像痛發(fā)生機(jī)制更加重要，這不僅是對鏡像痛本質(zhì)的探索，也是對原發(fā)性疼痛機(jī)理的深入認(rèn)識。以往研究表明，α2-AR調(diào)控痛覺的機(jī)制可能是這一復(fù)雜過程中的一條重要途徑。因此，深入α2-AR參與調(diào)控疼痛機(jī)制的研究，可以為更好的研究和解釋鏡像痛發(fā)生發(fā)展及維持機(jī)制和鏡像痛的有效治療提供新的思路。

參考文獻(xiàn)：

[1]Obata H,Sakurazawa S,Kimura M,et al.Activation of astrocytes in the spinal cord contributes to the development of bilateral allodynia after peripheral nerve injury in rats[J].Brain Res,2010,1363(2):72-80.

[2]李雪飛,許倩,劉建，等.鏡像痛的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2013,26(2):198-201.

[3]Lee HG,Choi JI,Kim YO,et al.The role of alpha-2 adrenoceptor subtype in the antiallodynic effect of intraplantar dexmedetomidine in a rat spinal nerve ligation model[J].Neurosci Lett,2013,557(B,17):118-122.

[4]Farghaly HS,Abd-Ellatief RB,Moftah MZ,et al.The effects of dexmedetomidine alone and in combination with tramadol or amitriptyline in a neuropathic pain model[J].Pain Physician,2014,17(2):187-195.

[5]陳輝,許嵐.α2腎上腺素受體與痛覺調(diào)制[J].中國疼痛學(xué)雜志,2013,19(8):490-494.

[6]Pertovaara A.The noradrenergic pain regulation system:A potential target for pain therapy[J].Eur J Pharmacol,2013,716(1-3):2-7.

[7]Xu B,Zhang WS,Yang JL,et al.Evidence for suppression of spinal glial activation by dexmedetomidine in a rat model of monoarthritis[J].Clin Exp pharmacol Physiol,2010,37(10):158-166.

[8]Zhang F,Feng X,Dong R,et al.Effects of clonidine on bilateral pain behaviors and inflammatory response in rats under the state of neuropathic pain[J].Neurosci Lett.2011,505(3):254-259.

[9]Stone LS,Broberger C,Vulchanova L,et al.Differential distribution of alpha 2A and alpha 2C adrenergic receptor immunoreactivity in the rat spinal cord[J].J Neurosci,1998,18( 15) :5928-5937.

[10]Fairbanks CA,Kitto KF,Nguyen HO,et al.Clonidine and dexmedetomidine produce antinociceptive synergy in mouse spinal cord[J].Anestesiology,2009,110(3):638-647.

[11]Milner TA,Lee A,Aicher SA,et al.Hippocampal α2A-adrenergic receptors are located predominantly presynaptically but are also found postsynaptically and in selective astrocytes[J].J Comp Neurol,1998,395(3):310-327.

[12]Xu B,Zhang WS,Yang JL,et al.Dexmedetomidine blocks thermal hyperalgesia and spinal glial activation in rat model of monoarthritis[J].Acta Pharmacol Sin,2010,31(5):523-530.

[13]Salameh A,Dhein S.Adrenergic control of cardiac gap junction function and expression[J].Naunyn Schmied Arch Pharmacol,2011,383(4):331-346.

[14]Xia Y,Gong KZ,Xu M,et al.Regulation of gap-junction protein connexin 43 by β-adrenergic receptor stimulation in rat cardiomyocytes[J].Acta Pharmacol Sin,2009,30(7):928-934.

[15]Salameh A,Krautblatter S,Karl S,et al.The signal transduction cascade regulating the expression of the gap junction protein connexin43 by β-adrenoceptors[J].Br J Pharmacol,2009,158(1):198-208.

[16]Sáez JC,Berthoud VM,Kadle R,et al.Pinealocytes in rats:connexin identification and increase in coupling caused by norepinephrine[J].Brain Research,1991,568(1-2):265-275.

[17]Nagy JI,Dudek FE,Rash JE.Update on connexins and gap junctions in neurons and glia in the mammalian nervous system[J].Brain Res Brain Res Rev,2004,47(1-3):191-215.

[18]Moreno AP,Lau AF.Gap junction channel gating modulated through protein phosphorylation[J].Prog Biophys Mol Biol,2007,94(1-2):107-119.

[19]許學(xué)兵,姚尚龍,余守章.慢性神經(jīng)痛大鼠脊髓縫隙連接蛋白43基因表達(dá)的變化的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2005,11(5):294-297.

[20]Spataro LE,Sloane EM,Milligan ED,et a1.Spinal gap junctions:Potential involvement in pain facilitation[J].Pain,2004,5(7):392-405.

[21]Roh DH,Yoon SY,Seo HS,et a1.Intrathecal injection of carbenoxolone,a gap junction decoupler,attenuates the induction of below-level neuropathic pain after spinal cord injury in rats[J].Exp Neurol,2010,224(1):123-132.

[22]Ji RR.Mitogen-activated protein kinases as potential targets for pain killers[J].Curr Opin Investig Drugs,2004,5(1):71-75.

[23]Liu L,Ji F,Liang J,et al.Inhibition by dexmedetomidine of the activation of spinal dorsal horn glias and the intracellular ERK signaling pathway induced by nerve injury[J].Brain Res,2012,1427:1-9.

[24]Liu B,Eisenach JC.Perineural clonidine reduces p38 mitogen activated protein kinase activation in sensory neurons[J].Neuroreport,2006,17(12):1313-1317.

[25]Hansson E.Could chronic pain and spread of pain sensation be induced and maintained by glial activation[J].Acta Physiol,2006,187(1-2):321-327.

[26]Huang DY,Yu BW.The mirror-image pain:an unclered phenomenon and its possible mechanism[J].Neurosci and Biobehav Rev.2010,34(4):528-532.

[27]Eisenach JC,Zhang Y,Duflo F.Alpha2-adrenoceptors inhibit the intracellular Ca2+ response to electrical stimulation in normal and injured sensory neurons,with increased inhibition of calcitonin gene - related peptide expressing neurons after injury[J].Neuroscience,2005,131(1):189-197.

[28]鞠躬.神經(jīng)生物學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:29-32.

[29]韓濟(jì)生,樊碧發(fā).疼痛學(xué)[M].北京:北京大學(xué)出版社,2011:73-89.