兒茶酚抑素在慢性心力衰竭患者預(yù)后中的臨床意義

李志丹，王銳，張明璽，楊波

論著·臨床

兒茶酚抑素在慢性心力衰竭患者預(yù)后中的臨床意義

李志丹，王銳，張明璽，楊波

目的探討血漿兒茶酚抑素(CST) 含量與慢性心力衰竭(CHF)患者預(yù)后的相關(guān)性。方法2009年1月—2012年1月診治 CHF患者128例。入院后收集患者相關(guān)臨床資料及用藥情況，測(cè)定血漿CST水平，并對(duì)患者出院后常規(guī)隨訪18個(gè)月，失訪8例，依據(jù)隨訪期內(nèi)出現(xiàn)主要心血管不良事件(MACE)與否分為MACE組(n=84)與非MACE組(n=36)，對(duì)2組患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以探尋CST對(duì)于CHF患者M(jìn)ACE的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果2組患者性別、收縮壓、血肌酐(SCr)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、心率(HR)、N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)及CST比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示CST、NT-proBNP、LVEF、LVEDD是CHF患者18個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。MACE組CST水平與NT-proBNP水平呈正相關(guān)(r=0.697，P<0.05)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.784,P<0.05)。使用ROC曲線判定CST預(yù)測(cè)CHF患者18個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE的幾率，其曲線下面積(AUC)為0.836(95%CI 0.774～0.886，P<0.05)，CST水平為0.83 μg/L時(shí)預(yù)測(cè)價(jià)值最高，靈敏度為69.41%，特異度為82.22%。Kaplan-Meier生存曲線提示CST水平≥0.83 μg/L的CHF患者M(jìn)ACE發(fā)生率高于CST水平<0.83 μg/L者(χ2=3.89，P<0.05)。結(jié)論血漿CST水平升高是CHF患者18個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CST水平可對(duì)CHF患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸進(jìn)行有效預(yù)測(cè)。

兒茶酚抑素；心力衰竭，慢性；預(yù)后

慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是各類器質(zhì)性心臟病的終末期表現(xiàn)，根據(jù)Dickstein等[1]報(bào)道，美國CHF發(fā)病率約為3%，并且隨著人口老齡化的不斷加劇、冠心病發(fā)病率的上升、心肌梗死后存活率增加，發(fā)病率呈顯著不斷攀升趨勢(shì)。2013年美國心臟病學(xué)會(huì)/心臟病協(xié)會(huì)(ACCF/AHA)所制定的心力衰竭指南中明確強(qiáng)調(diào)[2]：不再將心力衰竭視為單一病因的疾病，而屬于一類復(fù)雜的臨床綜合征，由于各種因素導(dǎo)致的心臟結(jié)構(gòu)及和/或功能異常，致使心室充盈及射血受損，由此產(chǎn)生的病理生理改變，并引起相應(yīng)的癥狀和體征。其中交感神經(jīng)過度激活在CHF疾病進(jìn)展過程中起顯著作用，長期CHF可導(dǎo)致兒茶酚胺類激素的大量分泌，導(dǎo)致并加重心肌重構(gòu)。近年來關(guān)于CHF致病機(jī)制的研究不斷深入，兒茶酚抑素(CST)是新近發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性心血管多肽類激素，可直接及間接抑制兒苯酚胺(CA)的分泌[3]。劉琳等[4]研究證實(shí)，CHF患者的CST水平可作為診斷本病的血清標(biāo)志物，但既往研究并未評(píng)判不同層級(jí)CST水平與CHF患者預(yù)后的關(guān)系，因此本研究擬對(duì)此問題進(jìn)行研究，以探討其中關(guān)聯(lián)，為使用CST水平預(yù)測(cè)CHF患者預(yù)后提供理論依據(jù)，以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年1月—2012年1月我院診治新發(fā)CHF患者128例，均符合歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology, ESC)于2012年發(fā)布的慢性心力衰竭診斷治療指南[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡50～75歲；(2)臨床表現(xiàn)為乏力、胸悶、氣促、水腫；(3)超聲心動(dòng)圖證實(shí)左心室結(jié)構(gòu)特征性改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時(shí)伴有心包疾病、心肌炎或肺源性心臟?。?2)既往1年內(nèi)有急性心肌梗死病史；(3)惡性腫瘤病史；(4)先天性心臟??；(5)心臟開放性手術(shù)史；(6)嚴(yán)重的心臟瓣膜疾病。128例中男76例，女52例；年齡50～75 (59.7±8.6)歲；基礎(chǔ)?。焊哐獕盒呐K病62例，冠心病56例，擴(kuò)張型心肌病8例，肥厚型心肌病2例。本次研究符合赫爾辛基宣言及中國臨床試驗(yàn)研究相關(guān)法律法規(guī)，并經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批，所有受試患者入選前均已簽署知情同意書或授權(quán)家屬簽署，所有患者獲取知情同意書的過程均符合臨床研究的質(zhì)量管理規(guī)范要求。

1.2 檢測(cè)方法及項(xiàng)目 所有患者于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下、臥位抽取肘正中靜脈血2～5 ml，置于抗凝管混合10～15 min后，置于4℃低溫離心機(jī)內(nèi)，以3 000 r/min行超速離心15～20 min，分離血漿，將其置于EP管內(nèi)存儲(chǔ)于-70℃低溫冰箱內(nèi)待檢，全過程禁止反復(fù)加熱及溶凍。使用Perlong 9602G全自動(dòng)酶標(biāo)儀，以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)CST水平，試劑盒購自Wellscan公司。使用Beckman coulter AU5800全自動(dòng)生化分析儀，以免疫抑制比濁法測(cè)定肌酐(serum creatinine,SCr)；使用Auto DELFIA 1235全自動(dòng)免疫分析儀，以電化學(xué)法測(cè)定氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)。患者取左側(cè)臥位，使用Logiq5 Expert彩色超聲診斷儀，探頭頻率3～5 MHz，以雙平面Simpson法測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricle ejection fraction, LVEF)，待二維圖像顯示清晰后，適當(dāng)調(diào)節(jié)增益，于60～80幀/s測(cè)定左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricularend-diastolic diameter, LVEDD)，常規(guī)測(cè)定2次上述超聲心動(dòng)圖指標(biāo)，錄入其平均值。

1.3 隨訪情況 所有CHF患者出院后均常規(guī)隨訪18個(gè)月，記錄患者院外是否發(fā)生心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)，及發(fā)生MACE的間隔時(shí)間。隨訪的終點(diǎn)事件定義為發(fā)生MACE或18個(gè)月結(jié)束隨訪時(shí)仍未發(fā)生MACE，隨訪方式包括電話和門診，MACE含義包括再發(fā)心力衰竭入院或心源性死亡。依照隨訪的結(jié)果，將患者分為MACE組及非MACE組。(1)比較2組患者組間資料的差異性；(2)使用多因素logistic回歸分析存在差異性的組間指標(biāo)，以進(jìn)一步校正影響MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；(3)使用受試者工作特征(Receiver operating characteristic, ROC)曲線評(píng)價(jià)CST預(yù)測(cè)CHF患者發(fā)生MACE的可靠性，得出CST的最佳預(yù)測(cè)臨界值(兼具敏感度和特異度的最佳值)；(4)根據(jù)CST的最佳預(yù)測(cè)臨界值，將CHF患者分為臨界值以上組和臨界值以下組，使用KM生存曲線(Kaplan-Meier)觀察2組患者的MACE發(fā)生率，以尋求是否存在差異性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn) 。采用ROC曲線評(píng)價(jià)CST對(duì)于CHF預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，計(jì)算ROC曲線下面積(AUC)及95%可信區(qū)間(95%CI)。兩因素之間的相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)性檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier曲線及Log rank檢驗(yàn)評(píng)判不同CST水平對(duì)于CHF患者發(fā)生MACE的幾率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 經(jīng)18個(gè)月隨訪，8例患者失訪(女2例、男6例)，總失訪率6.25%。MACE組36例患者、非MACE組84例患者完成隨訪。

2.2 臨床資料比較 2組性別構(gòu)成、收縮壓、SCr、HR、LVEF、LVEDD、NT-proBNP水平及CST水平存在差異(P均<0.05)，余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3 多因素Logistic回歸分析 CST、NT-proBNP水平升高、LVEF降低、LVEDD增加是CHF患者18個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)MACE組CST水平與NT-proBNP水平呈正相關(guān)(r=0.697，P<0.05)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.784,P<0.05)。見表2。

2.4 血漿CST水平預(yù)測(cè)CHF患者發(fā)生MACE的臨界值 CST水平預(yù)測(cè)CHF患者18個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)MACE 的ROC曲線下面積為0.836(95%CI 0.774～0.886，P<0.05)，根據(jù)ROC曲線最接近左上角的點(diǎn)為靈敏度、特異度最佳臨界值的原理，該點(diǎn)血漿CST水平為0.83 μg/L，其靈敏度為69.41%、特異度為82.22%，達(dá)到最佳預(yù)測(cè)價(jià)值。見圖1。

2.5 血漿CST水平對(duì)CHF患者M(jìn)ACE發(fā)生率的影響 根據(jù)CST水平的臨界值，將患者再分為臨界值以下組(n=77)和臨界值以上組(n=43)，經(jīng)隨訪后發(fā)現(xiàn)臨界值以上組和臨界值以下組MACE發(fā)生率分別為39.53%(17/43)和24.68%(19/77)，CST≥0.83 μg/L時(shí)，MACE發(fā)生率明顯升高(χ2=7.56,P<0.05)。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果也提示臨界值以上組的MACE發(fā)生率較臨界值以下組明顯增高(χ2=3.89,P< 0.05)，見圖2。

3 討 論

CHF是高血壓病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、心肌病、心臟瓣膜病等心血管疾患的終末轉(zhuǎn)歸，其致病機(jī)制復(fù)雜，治療手段進(jìn)展緩慢[6]。CHF嚴(yán)重?fù)p害患者的全身功能狀態(tài)，降低生活質(zhì)量，預(yù)后往往較差，5年病死率始終居高不下。早期識(shí)別CHF患者危險(xiǎn)程度，進(jìn)行準(zhǔn)確分層、評(píng)判預(yù)后，對(duì)于區(qū)別高危人群、及時(shí)給予有效干預(yù)具有重要意義[7]。

交感神經(jīng)過度激活在CHF致病過程中扮演重要角色[8]，可引起兒茶酚胺水平持續(xù)升高，導(dǎo)致患者心肌重構(gòu)，并嚴(yán)重干擾血流動(dòng)力學(xué)。近年來研究發(fā)現(xiàn)腎上腺嗜鉻細(xì)胞及心肌細(xì)胞內(nèi)存在的嗜鉻顆粒蛋白A(CHGA)，可與CA共同儲(chǔ)存、釋放[9]。CHGA經(jīng)蛋白水解酶作用后即可產(chǎn)生無生物學(xué)活性的CST，該指標(biāo)能夠特異性競爭抑制CA分泌的血管活性肽類物質(zhì)[2]，并能夠顯著降低心臟交感神經(jīng)張力，減緩心肌細(xì)胞的凋亡，減慢CHF的病理進(jìn)程[3，10]。翼磊等[11]通過對(duì)心肌梗死患者的CST水平與患者住院期間發(fā)生心力衰竭的關(guān)系進(jìn)行研究后得出結(jié)論，CST與NT-proBNP呈正相關(guān)、與LVEF呈負(fù)相關(guān)，而NT-proBNP已被證明對(duì)于心肌梗死和心力衰竭均具有顯著評(píng)估預(yù)后的價(jià)值，因此CST水平是心肌梗死患者住院期間心功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。Zhu等[12]相繼報(bào)道了300例CHF患者進(jìn)行CST檢測(cè)的資料，CST水平用于診斷CHF十分有效，敏感度接近90%、特異度超過50%。但當(dāng)前缺乏CST如何影響CHF的預(yù)后及其預(yù)測(cè)預(yù)后臨界值的報(bào)道。

基于上述研究，本研究進(jìn)行進(jìn)一步臨床資料分析，通過多因素Logistic回歸分析得知：NT-proBNP、LVDD、CST升高、LVEF降低均為CHF患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線結(jié)果：AUC為0.836，說明CST水平預(yù)測(cè)CHF患者M(jìn)ACE具有良好的評(píng)估價(jià)值。CST與CHF患者預(yù)后息息相關(guān)，其原因?yàn)椋?1)CST與兒茶酚胺以胞外分泌形式協(xié)同釋放，其水平與患者交感神經(jīng)活性呈正性相關(guān)，作為兒茶酚胺的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，CST增高既是機(jī)體的一種代償機(jī)制，又可反映CHF患者本身的交感神經(jīng)活性。(2)既往研究[3，7，9]及本結(jié)果均發(fā)現(xiàn)CST水平與LVEF呈負(fù)相關(guān)，CST水平越高，CHF患者的有效循環(huán)血量越低、冠狀動(dòng)脈灌注壓越低。(3)劉琳[4]報(bào)道隨著心功能評(píng)級(jí)的升高，CHF患者的CST水平也隨之增高，提示CST水平較高的患者心功能較差。

此外，本研究進(jìn)一步證實(shí)CST水平可作為評(píng)估CHF患者發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)指標(biāo)，并依據(jù)ROC曲線對(duì)CST水平的預(yù)測(cè)臨界值進(jìn)行了界定，得出將CST水平的預(yù)測(cè)臨界值設(shè)為0.83 ng/ml時(shí)，其預(yù)測(cè)靈敏度和特異度共同達(dá)到最佳臨界點(diǎn)。以0.83 ng/ml為分界線，分析分界線兩側(cè)的CHF患者的MACE發(fā)生率：不同CST水平的CHF患者，其MACE發(fā)生率明顯不同。再使用生存曲線分析結(jié)果，進(jìn)一步提示臨界值以下組CHF患者的MACE發(fā)生率顯著低于臨界值以上組，得出最終結(jié)論：CST水平≥0.83 ng/ml的CHF患者，其MACE發(fā)生率增高，預(yù)后相對(duì)較差。

本研究納入患者例數(shù)偏少，隨訪時(shí)程相對(duì)較短，難免存在一定程度的局限性。本研究也未就藥物干預(yù)后的CST水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，未動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)CST水平與心功能變化的關(guān)系。但本結(jié)果證實(shí)：血漿CST水平升高是CHF患者18個(gè)月內(nèi)MACE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可進(jìn)行有效預(yù)測(cè)。下階段尚需要大樣本、多中心研究，以進(jìn)一步論證CST水平與CHF患者長期預(yù)后的關(guān)系。

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Theclinicalsignificanceofplasmacatestatinlevelonprognosisofpaitentswithchronicheartfailure

LIZhidan,WANGRui,ZHANGMingxi,YANGBo.

DepartmentofCardiology,HubeiProvince,WuhanUniversityRenminHospital,Wuhan430000,China

YANGBO,E-mail:yybb112@aliyun.com

ObjectiveTo investigate the correlation between plasma catestatin (CST) levels and prognosis of chronic heart failure (CHF) patients.MethodsFrom 2009 January to 2012 January, 128 patients with CHF were enrolled. After admission, the clinical data and drug use, the determination of plasma CST level were collected, and the patients were routine follow-up of 18 months, 8 cases were lost of follow-up, mainly on the basis of cardiovascular adverse events occurred during the follow-up period (MACE), patients were divided into MACE group (n=84) and non-MACE group (n=36), the clinical data of 2 groups were analyzed to explore the predictive value of CST for patients with CHF.Results2 groups' sex, systo-lic blood pressure, serum creatinine (SCr), left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end diastolic diameter (LVEDD), heart rate (HR),N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and CST comparison was statistically significant different (P<0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that CST, NT-proBNP, LVEF, LVEDD are the independent risk factors of MACE for CHF patients within 18 month (P<0.05). MACE group's CST level was positively correlated with NT-proBNP levels (r=0.697,P<0.05), and negatively correlated with LVEF (r=-0.784,P<0.05). Using the ROC curve to evaluate CST predict MACE probability of patients with CHF within 18 months, the area under the ROC curve (AUC) was 0.836 (95%CI 0.774-0.886,P<0.05), CST level was 0.83 μg/L revealed the highest predictive value, the sensitivity was 69.41%, specificity was 82.22%. Kaplan-Meier survival curves indicated that CST level ≥0.83 μg/L, MACE incidence was higher than that of CST level <0.83 μg/L in patients with CHF (χ2=3.89,P<0.05).ConclusionElevated plasma CST levels are independent risk factors of MACE for CHF patients within 18 months, CST level to predict CHF patient's prognosis were effective.

Catestatin; Heart failure, chronic; Prognosis

430000 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

楊波，E-mail:yybb112@aliyun.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.002

2014-05-22)